处方开「阿米卡星 呋塞米」，却被药师退了回来？

仅供医学专业人士阅读参考

揭秘药物间的相互作用

众所周知，氨基糖苷类药物具有肾毒性，

但医生和药师朋友们可能对其耳毒性知之甚少

而且一些药物的相互作用更是会导致其耳毒性加重

下面我们来看一张真实处方：

处方信息

患者男，63岁，诊断急性髓系白血病

临时医嘱：人血白蛋白 20g ivgtt 一次

                呋塞米注射液20mg 静脉注射 一次

长期医嘱：硫酸阿米卡星注射液0.4g+NS 250ml ivgtt qd

看完这张处方，笔者马上做出了回复：

呋塞米与阿米卡星联用，耳毒性（第8对脑神经损伤，可能出现严重或永久性耳聋）和肾毒性发生率可能增加，因此不推荐联用。

如必须联用，应避免在呋塞米前使用阿米卡星，且密切监测阿米卡星的血浆浓度和第8对脑神经功能，避免两药过量使用，尤其是尿毒症患者。

一、耳毒性到底是什么？

耳毒性的性质是复杂的，可以表现为听觉和前庭毒性。根据前庭神经和耳蜗神经损伤的轻重不同临床表现也各异。

耳毒性药物导致的继发性听力损失是一种获得性听力损失。现代耳毒性研究可以追溯到20世纪40年代，当时链霉素被引入临床。从那时起，许多药物逐渐被发现具有耳毒性，但大多数药物很少造成医疗问题。

尽管部分药物耳毒性的不良反应风险较低，但医生仍应熟悉各种药物的不良反应，并对风险作出管控^[1]。

药物性耳中毒分为急性和慢性两种，急性中毒者在用药当日或数日后即出现症状：

• 损伤以耳蜗神经为主，主要表现为耳聋、耳鸣等听觉功能障碍；

• 损伤以前庭神经为主，主要表现为眩晕和平衡失调等前庭功能障碍。

大多数为慢性中毒，常在用药后２～４周内发生。即使停药，症状仍逐日严重，数日后可达高峰。如继续用药，则症状发展更快，此期可历经数年。

二、氨基糖苷类药物的耳毒性

氨基糖苷类药物，是一类由氨基糖和氨基环醇以苷键连接而形成的广谱抗菌化合物，常用于治疗革兰阴性菌感染。几乎所有糖苷类抗生素均有耳毒性，但不同糖苷类抗生素引起的毒性不同。

阿米卡星、妥布霉素和庆大霉素都是临床上常用的氨基糖苷类药物。

氨基糖苷类药物的前庭毒性发生率依次为卡那霉素（4.7％）、链霉素（3.6％）、西索米星（2.9％）、庆大霉素（1.2％）、妥布霉素（0.4％）；耳蜗神经毒性的发生率依次为卡那霉素（1.6％）、阿米卡星（1.5％）、西索米星（1.4％）、庆大霉素（0.5％）、妥布霉素（0.4％）^[2]。

氨基糖苷类抗生素造成耳毒性的机制可能是：

• 药物在内耳中的蓄积作用^[3-4]。全身或局部给药后药物均可到达内耳淋巴液，药物在内耳淋巴液中浓度过高，可损伤柯蒂氏器内、外毛细胞的能量产生和应用，引起细胞膜Na⁺-K^--ATP酶功能障碍，造成耳蜗和前庭毛细胞损伤；

• 兴奋性毒性作用^[5]。氨基糖苷类抗生素具有聚胺的特性，可以激活内外毛细胞传入神经突触内的N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，进而加强兴奋性神经递质谷氨酸的传递作用，导致兴奋毒性损伤；

• 过氧化损伤^[6]。氨基糖苷类抗生素可诱导耳蜗组织产生活性氧物质，并下调多种抗氧化酶的基因水平，进而诱发耳毒性的级联反应；

• 遗传易感性^[7]。分子遗传学研究发现线粒体12SrRNA基因区发生A1555G突变的家系对氨基糖苷类药物非常敏感；

• 损害血-迷路屏障^[5]。有学者认为在内耳存在与血-脑屏障功能相似的血-迷路屏障，可阻止毒性物质进入内耳，耳毒性药物可损害此屏障功能，导致内环境稳定的破坏，使高浓度的耳毒性药物蓄积于内淋巴液中，从而损害内耳毛细胞。

三、袢利尿药的耳毒性

袢利尿药的利尿作用快速而强大，可减少NaCl的重吸收，降低肾脏的稀释功能；同时降低髓质间隙渗透压，减弱肾脏的浓缩功能。

临床上常用的袢利尿药主要包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米和依他尼酸等^[2]。

作为环型利尿剂的典型代表，依他尼酸或呋塞米能引起暂时性听力丧失，但较少引起永久性耳聋，除非应用于严重的急性或慢性肾功能衰竭和（或）与其他耳毒性药物一起使用^[8-9]。

袢利尿药引起耳蜗发生许多病理变化，如血管纹上皮会形成水肿间隙，最终导致耳蜗微音电位、总和电位、复合动作电位的丧失。此外袢利尿药干扰腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC）和Na⁺-K^--ATP酶，抑制血管纹K⁺-Na⁺-2Cl^-协同转运蛋白。

但最近的报道表明，袢利尿剂在体内最早的作用之一是阻断供应侧壁血管的血流。当利尿剂引起短暂的缺血时，血-耳蜗屏障被暂时破坏，从而允许有毒化学物质或病原体进入^[10]。

四、耳毒性药物的联用须知

除了氨基糖苷类、袢利尿剂，还有顺铂、万古霉素、普萘洛尔等药物也有一定的耳毒性。

值得注意的是，当两个都具有耳毒性的药物联用时，耳毒性的发生风险会增加，所以一定要尽量避免联用！

在使用这类药物期间，需要严格控制耳毒性药物的每日剂量、总量和疗程。密切监测耳毒性早期症状如头痛、头晕、耳鸣、耳胀感、耳聋、眩晕、走路不稳、平衡失调等，并监测恶心、呕吐、血尿、蛋白尿、尿量减少等。

参考来源：

[1] Laurell. Pharmacological intervention in the field of ototoxicity.[J]. HNO, 2019，67（6）：434-439

[2] 杨世杰．药理学（第２版）[M]．北京：人民卫生出版社，2010．397-404．

[3] 何强, 张颖. 氨基糖苷类药物耳毒性机制研究[J]. 河北医科大学学报, 2017，38（12）：1484-1488

[4] Horvath L , Bchinger D,  Honegger T , et al. Functional and morphological analysis of different aminoglycoside treatment regimens inducing hearing loss in mice[J]. Experimental and therapeutic medicine, 2019, 18(2):1123-1130.

[5] 张素珍，吴子明．眩晕症的诊断和治疗（第５版）［Ｍ］．北京：人民军医出版社，2017，148-159

[6] Somdas M A ,  Korkmaz F ,  Gurgen S G , et al. N-acetylcysteine Prevents Gentamicin Ototoxicity in a Rat Model.[J]. Journal of International Advanced Otology, 2015, 11(1):12-18

[7]  Yu J ,  Zheng J ,  Zhao X , et al. Aminoglycoside Stress Together with the 12S rRNA 1494C>T Mutation Leads to Mitophagy[J]. Plos One, 2014, 9(12):e114650.

[8] FS Aurélio, Ísis Pereira Dutra,  Silva V , et al. Prevalence of hearing loss in newborns of mothers who had malaria and were treated with antimalaric drugs in pregnancy[J]. International Tinnitus Journal, 2014, 19(1):68-76

[9] Robertson C ,  Bork K T ,  Tawfik G , et al. Avoiding Furosemide Ototoxicity Associated With Single-Ventricle Repair in Young Infants[J]. Pediatric Critical Care Medicine, 2019，20（4）：1-7；

[10] Ding D，Liu H，Qi w，Ototoxic effects and mechanisms of loop diuretics[j].j otol,2016,11(4):145-156.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者：萝卜白蔡