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八、重度哮喘 （一）定义 重度哮喘分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗则会失去控制；另一种情况为第 4 级治疗不能维持控制，而需要采用第 5 级治疗。前一种情况称作为单纯重度哮喘，后一种情况称作为重度难治性哮喘。 重度哮喘可分为以下几种临床类型：（1）早发过敏性哮喘；（2）晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘；（3）频繁急性发作性哮喘；（4）持续气流受限性哮喘；（5）肥胖相关性哮喘。 （二）评估 明确是否属于重度哮喘：哮喘控制的标准应按照GINA的标准进行综合、全面的评估，以下几点为重度哮喘未控制的常见特征： （1）症状控制差：ACT≤19，或哮喘控制问卷（ACQ）大于1.5，或符合GINA定义的未控制； （2）频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3 d以上）； （3）严重急性发作：前一年至少 1 次住院、进入 ICU 或需要机械通气； （4）持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限（FEV1占预计值%<80%，FEV1/FVC<正常值下限）； （5）高剂量ICS或全身性激素（或其他生物制剂）可以维持控制，但只要激素减量哮喘就会加重。 与重度哮喘有关的共患疾病有鼻炎‑鼻窦炎、鼻息肉、声带功能不全（可诱发喉部阻塞）、焦虑和抑郁、或持续接触变应原等。而主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因。 （三）处理 1. 教育和管理：依从性差、吸入药物使用不正确是哮喘难以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依从性，使患者遵照哮喘行动计划规范用药，掌握正确的吸药技术，并自我监测病情。 2. 去除诱发因素和治疗共患疾病：过敏原持续暴露、社会心理因素及合并症的存在是哮喘难以控制的重要因素。治疗重度哮喘，首先要识别诱发因素，并避免接触各种过敏原及各种触发因素。 3. 药物治疗： 重度哮喘通常需要使用大剂量 ICS，如：每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg（标准颗粒 HFA）或>400 μg（超细颗粒 HFA）、布地奈德>800 μg（DPI）、丙酸氟替卡松>500 μg（DPI）。对于大剂量 ICS 维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者，或反复急性发作的患者，建议加用 OCS 作为维持用药，推荐初始剂量：泼尼松片每日 0.5~0.8 mg/kg 体重，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少 OCS 剂 量，并确定最低维持剂量（一般≤10 mg/d）长期口服治疗。 LABA、LTRA、LAMA以及茶碱都需要与ICS联合使用。生物靶向药物是近年来用于治疗重度哮喘新的治疗药物。 （1）抗 IgE单克隆抗体：该药能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合，从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制 IgE 介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。GINA推荐作为哮喘的第5级治疗药物之一，即经过吸入大剂量ICS，并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制，且血清总IgE水平增高的重度过敏性哮喘。其治疗剂量及使用频率计算需基于患者血清总 IgE水平和公斤体重，根据计量表计算出相应的给药剂量，每次皮下注射75~600 mg，每2~4周给药一次。一般至少使用12~16周后再评估其疗效。抗 IgE 单克隆抗体使用的安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应，但也有个别报道注射后出现严重过敏反应，因此该药应在具备有抢救过敏性休克的相关医疗机构进行注射，注射人员必须要经过专业培训。 （2）抗 IL‑5 单克隆抗体治疗：通过阻断 IL‑5 的作用，抑制体内的嗜酸粒细胞增多。有美泊利单抗（mepolizumab）等。GINA 推荐抗IL‑5单克隆抗体作为外周血嗜酸粒细胞≥300/ μl的重度哮喘患者的第5级治疗药物之一。（3）抗IL‑5 受体（IL‑5R）的单克隆抗体：如贝那利单抗（benralizumab）。抗 IL‑5R 单克隆抗体直接作用于嗜酸粒细胞表面的 IL‑5Rα，通过抗体依赖的细胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒细胞。GINA 指南指出，对于使用第4 级、第 5 级方案治疗，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒细胞≥300/μl 的重症哮喘患者，推荐使用抗IL‑5 单克隆抗体和抗 IL‑5R 单克隆抗体治疗。ERS/ATS 难治性哮喘指南推荐外周血嗜酸粒细胞≥150/μl，以往有哮喘发作的重症哮喘患者即可以使用抗 IL‑5 单克隆抗体和抗 IL‑5R 单克隆抗体治疗。 （4）抗IL‑4R单克隆抗体：如 Dupilumab，该药与 IL‑4R 结合，能抑制IL‑4R与IL‑4和IL‑13结合，阻断其介导的下游信号转导，抑制气道炎症，减少嗜酸粒细胞。ERS/ATS 难治性哮喘指南推荐抗IL‑4R 单克隆抗体用于外周血嗜酸粒细胞≥150/μl 或FeNO>25 ppb的重度哮喘治疗。（5）大环内酯类药物：在第5级的成人哮喘患者，经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制，有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗，如口服阿奇霉素 250~500 mg/d，每周 3 次，治疗26~48周，可以减少哮喘急性发作。但长期使用大环内脂类药物可以有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。 4.支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）：对于已经规范使用了GINA 第4级或第5级治疗方案半年或更长时间治疗后，仍然不能达到良好控制的哮喘患者；或者已经规范使用 GINA 第 4 级或第 5 级治疗方案后，虽然可以维持哮喘控制，但在降级治疗中（尤其是口服激素减量时）反复失去控制的患者可以考虑BT的治疗。 九、特殊类型哮喘及哮喘的某些特殊问题 （一）咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA） CVA是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应性的一种不典型哮喘。国内多中心调查结果显示其占慢性咳嗽病因的三分之一。CVA的主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。部分患者有季节性。在剧烈咳嗽时可伴有呼吸不畅、胸闷、呼吸困难等表现。常伴发过敏性鼻炎。感冒、异味、油烟 和冷空气容易诱发或加重咳嗽。支气管激发试验阳性是诊断 CVA 最重要的条件，但临床上亦要注意假阳性和假阴性的可能，需结合治疗反应，抗哮喘治疗有效才能确诊。 CVA的治疗原则与哮喘治疗相同，大多数患者ICS 或 ICS+LABA 治疗有效，治疗时间在 8 周以上。LTRA 治疗有效。很少需要口服激素治疗，对于气道炎症严重的 CVA 或 ICS 治疗效果不佳时，可以考虑升级治疗，加用白三烯受体拮抗剂治疗，或短期使用中低剂量口服激素治疗。 （二）胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA） 近年来我国专家发现存在以胸闷为唯一症状的不典型哮喘，命名为“胸闷变异性哮喘”（CTVA）。这类患者以中青年多见，起病隐匿，胸闷可在活动后诱发，部分患者夜间发作较为频繁，没有反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现，常伴有焦虑。肺部听诊没有哮鸣音，具有气道高反应性、可逆性气流受限以及典型哮喘的病理生理特征，并对 ICS 或 ICS+LABA 治疗有效。 （三）围手术期哮喘管理 围手术期是从患者决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复，约在术前5~7 d至术后7~12 d。围手术期哮喘管理目标：降低围手术期哮喘急性发作风险，降低麻醉、手术操作气道不良事件的风险。 1. 术前准备：完整的术前评估与准备及哮喘的良好控制是保证围手术期安全的关键。对于 择期手术，哮喘评估应至少在术前 1 周进行。围手术期哮喘患者推荐常规行肺功能检查，尤其对于症状未控制的哮喘患者。2019版GINA指南推荐，所有哮喘患者择期手术应在达到良好哮喘控制后进行；对于急诊手术，则应充分权衡患者可能存在的气道风险与手术必要性。所有哮喘患者，围手术期应规律应用维持药物。静脉激素治疗可能更适合于急诊手术患者。 2.术中管理：神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏反应的药物，如阿曲库铵、米库溴铵等，均可诱导组胺释放效应，而罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管。七氟醚作为吸入性麻醉诱导剂，其耐受性良好且具有支气管舒张作用。 3.术后管理：术后良好的镇痛、加强呼吸训练、控制胃食管反流等可能有助于减少哮喘急性发作风险。 （四）阿司匹林及药物诱发性哮喘 应用某些药物而引起的哮喘发作，称为药物诱发性哮喘（drug‑induced asthma，DIA）。常见的药物包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs），其他药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作，这是对以阿司匹林为代表的 NSAIDs 不耐受现象，称为阿司匹林性哮喘（AIA）。妊娠期尤其妊娠后期使用治疗剂量的阿司匹林可提高后代儿童期哮喘的发生风险。 近 40% 的 AIA 患者存在慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。AIA的典型临床表现：在服用阿司匹林等NSAIDs药物10~120 min后出现严重的哮喘发作，常伴有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安或伴咳嗽。阿司匹林激发试验被用于诱导支气管痉挛，以诊断 AIA，包括口服阿司匹林和吸入赖氨酸‑阿司匹林激发试验，但因能诱发严重的支气管痉挛，必须由经验丰富的医务人员和具备一定抢救条件下进行。 预防 DIA 最有效的方法是避免再次应用该类药物，对于那些需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症状，或常规治疗难以改善鼻部炎症和息肉病变，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者，可进行脱敏治疗。控制鼻部疾病、LTRA 治疗。当有临床需求需要使用 NSAIDs 药物时，建议考虑使用COX2抑制剂。 （五）妊娠期和月经期哮喘 妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘。大约 4%~8% 孕妇患哮喘，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多发生在妊娠第 24~36 周；妊娠期前三个月体重增加超过 5 kg 与哮喘急性加重风险呈正相关，且风险会随体重增长而进一步增加。未控制的妊娠哮喘会导致孕妇发生子痫或妊高症，还可增加围产期病死率、早产率和低体重儿的发生率。 在妊娠过程中停用 ICS可导致哮喘急性发作。LTRA可减少症状，且不增加早产的风险，有文献将其归为 B类药。从妊娠早期补充适量维生素 D可减少哮喘高危后代的儿童期哮喘、发作性喘息的发生，而妊娠期饮食中富含叶酸并同时服用推荐水平及以上剂量的叶酸补充剂则会轻度提高后代儿童期哮喘的发生风险。 妊娠期哮喘的全程化管理包括：（1）评估和监测哮喘病情：监测 PEF 变异率；（2）控制哮喘加重的因素，避免接触诱发因素；（3）妊娠哮喘急性发作时，咳嗽、胸闷、气急、喘息或 PEF下降 20%，胎动减少以及 SaO2<90%时，应立即每20分钟吸入2~4吸沙丁胺醇，观察1 h，无改善需立即就诊；（4）如哮喘急性发作严重，且胎儿已成熟，可考虑终止妊娠。哮喘的控制是减少母体和胎儿风险的保证；（5）以FeNO指导用药的孕期哮喘管理方式，可预防后代学龄前期哮喘的发生。 月经性哮喘是指妇女哮喘发作与其月经周期有关，目前将月经前哮喘和月经期哮喘统称为“月经性哮喘”。凡在月经前后出现规律性哮喘而且排除其他原因引起的喘息即可诊断。 月经前易发作哮喘的，可在周期性哮喘发作前数天口服预防药物，如酮替芬（2次/d，每次1 mg）或孟鲁司特（10 mg，1 次/d）；月经来潮前适时使用黄体酮肌内注射，可防止黄体酮水平的突然下降；酌情使用炔羟雄烯唑，对经前期紧张者有效。 （六）哮喘合并慢性阻塞性肺疾病 哮喘‑慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）这个概念，ACOS以持续气流受限为特征，同时伴有哮喘和慢阻肺相关的临床特点。以后改称为 ACO，并不是一种病名，是临床上对同时具有哮喘和慢阻肺特征的一种描述性用语，其包含了哮喘和慢阻肺不同的临床表型，ACO的患病率在15%~20%。与慢阻肺、哮喘-慢阻肺重叠（ACO）鉴别如图1-2。 符合如下标准的患者需考虑 ACO诊断：（1）已诊断慢阻肺的患者，如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率>12%，且绝对值升高>200 ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史，需考虑 ACO 诊断；（2）已诊断哮喘的患者，经过 3~6 个月规范治疗后，仍然存在持续气流受限（吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC<70%），存在有害气体或物质暴露史（吸烟或既往吸烟≥10包年），高分辨率 CT（HRCT）判断存在肺气肿以及肺功能检查弥散功能下降，需考虑 ACO 的诊断。 ACO 的治疗推荐联合应用 ICS‑LABA‑LAMA。同时，ACO治疗应包括戒烟、肺康复、疫苗接种和合并症的治疗。 |
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