正性肌力药物在心力衰竭中的应用成都市第五人民医院心内科成都中医药大学附属第五人民医院郎明健内容纲要：正性肌力药物历史急性心衰治疗中正性肌
力药物应用时机正性肌力药物分类及特点新型正性肌力药物介绍心衰死亡率高、住院率高、严重影响患者生活质量住院2死亡122%1年内
死亡50%5年内死亡全因住院2.4次/年全年70%以上的住院时间由心衰引起一个月内再住院率为25%生活质量3心衰患者生活中多
方面均受到严重影响，如：日常活动有困难丧失自制力常患焦虑或抑郁1.LoehrLR,etal.AmJCardiol.2
008;101:1016-222.JHuang?,etal.JMedEcon.?2017May;20(5):549-
553.3.GwaltneyCJetal.BrJCardiol2012;19:25正性肌力药物历程：正性肌力药应用历
史1775年12月8日，WillIiamWithering首次给一位50岁左右的男性“气喘”患者服用洋地黄叶的熬剂，取得了缓解
症状和“大量排尿”的治疗效果1785年，在其传世之作《洋地黄在医学中的某些应用》中就详细描述了洋地黄中毒的临床表现70年代以后洋地
黄类非正性肌力药物问世多巴胺（1972）多巴酚丁胺（1975）氨力农（1979）米力农（1984）目录正性肌
力药物历史急性心衰治疗中正性肌力药物应用时机正性肌力药物分类及特点新型正性肌力药物介绍急性左心衰的治疗目标和原则治疗目标：稳定血流
动力学状态，纠正低氧，维护脏器灌注和功能；纠正急性心衰的病因和诱因，预防血栓栓塞；改善急性心衰症状；避免急性心衰复发；改善生活质量
，改善远期预后。治疗原则减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩和舒张功能、积极治疗诱因和病因。急性心衰治疗药物分类正性肌力药物用于急性心衰
用药时机2014版中国指南推荐急性左心衰的治疗流程进行多次、动态临床评估，调整治疗方案，强调个体化治疗。体位吸氧出入量管理一般处理
利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。血管扩张剂：用于急性心衰早期阶段，收缩压水平是评估是否
应用此类药物的重要指标。正性肌力药物：适用于低心排综合征，如伴症状性低血压（≤85mmHg）或CO降低伴循环淤血患者，可缓解组织低
灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应。确定治疗方案中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中华心血管病杂志.2014,42
(2):98-122正性肌力药物用于急性心衰用药时机2018版中国指南推荐急性左心衰的治疗流程急性心衰早期阶段，使用临床特征评估
有无充血和外周低灌注，采用优化管理方案。一般处理确定治疗方案“干暖”最轻的状态，调整口服药物。“干冷”首先适当扩容，可给予正性肌力
药物。“湿暖”血管型首选血管扩张药，其次为利尿剂；心脏型首选利尿剂，其次为血管扩张药。“湿冷”最危重的状态，根据血压状态，则给予
血管扩张药、利尿剂、正性肌力药物。中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中华心血管病杂志.2018,46
(10):760-789正性肌力药物的适用范围适用范围：适用于低血压（收缩压<90mmHg）和/或组织器官低灌注的患者。短期静
脉应用正性肌力药物可增加心输出量、缓解组织低灌注，维持重要脏器的功能。中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中华心血管病杂
志.2018,46(10):760-789正性肌力药物应用注意事项血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和
/或淤血减轻时则应尽快停用；药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化治疗；常见不良反应有低血压、心动过速、心
律失常等，用药期间应持续心电、血压监测血压正常、无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用；因低血容量或其他可纠正因素导致的低血压
患者，需先去除这些因素再权衡使用。中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中华心血管病杂志.2018,46(10):76
0-789正性肌力药物可用于心源性休克的救治扩容1严格掌握补液量及补液速度，最好在血流动力学监测下指导补液正性肌力药2限于心输出
量严重降低导致组织器官低灌注的病人血管收缩药物(升压)3应用正性肌力药物仍然存在低血压，可给予去甲肾上腺素增加血压和重要器官灌
注机械辅助装置4主动脉球囊反搏（IABP）体外模式人工肺氧合器（ECMO）中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中华心血
管病杂志.2018,46(10):760-789目录正性肌力药物历史急性心衰治疗中正性肌力药物应用时机正性肌力药物分类
及特点新型正性肌力药物介绍正性肌力药物分类及作用靶点在心肌收缩功能下降或组织出现低灌注时，正性肌力药物可增加心输出量，以到达最佳的
血容量及氧合状态。正性肌力药物疗效及用药患者的生存率取决于作用靶点1。正性肌力药物分类及作用靶点Na+-K+-ATP酶抑制剂：洋地
黄类β肾上腺素受体激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂：米力农、氨力农、依诺昔酮钙离子增敏剂：左西孟旦其它：肌球蛋白激动剂、
转基因治疗等1.中国新药杂志,2012(21):268-272正性肌力药物—洋地黄类洋地黄类制剂——百年经典主要适应证是房颤伴快
速心室率（>110bpm）的AHF病人可选用毛花甙丙（西地兰）0.2-0.4mg缓慢静注；必要时2-4h后再给0.2-0.4m
g，直至心室率控制在80次/min左右或24h总量达到1.0-1.4mg注意事项：安全窗非常窄，药物蓄积，定期检测血药浓度梗阻
性肥厚型心肌病禁用；单纯性二尖瓣狭窄合并急性肺水肿时，如为窦性心律不宜使用洋地黄制剂，因洋地黄能增加心肌收缩力，使右室排血量增加
，加重肺水肿洋地黄正性肌力药物（IIa，B）1997年发表的DIG试验：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而
死亡率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同PROVED、RADIANCE和OPTIMIZE-HF试验：地高
辛可改善心衰症状和心功能，对总死亡率的影响为中性。DIG研究（digitalisinvestigationgroup）研究设
计：1991-1993年，随机、双盲、安慰剂对照研究人群：窦性心律，EF<45%的6800例CHF患者，基础治疗利尿剂和ACEI研
究结果：地高辛可减少总体或因心力衰竭再住院，但是不减少整体死亡率DigitailIvestigationGroup.NEn
gMed.1997FED20;336(8):525-33DIG研究结果（1991-1993）6800例，平均随访37个月，
总死亡率两组无差别，地高辛组和安慰剂组分别为34.8%和35.1%NEngMed.1997；336:525-533地高辛
的使用：血药浓度决定疗效和安全性JAMA2003；289；871-878JACC发表的OPTIMIZE-HF注册研究显示，停用
地高辛，HFrEF患者的心衰再入院和全因再入院风险、心衰再入院及全因死亡的复合终点风险均显著升高。该研究提示，在临床上可能过早地“
放弃”了地高辛，毕竟尚未完全明确其在HFrEF患者中的疗效价值。洋地黄类药物静脉指南推荐《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐
：?房颤伴快速心室率（>110次/min）的急性心衰患者，可静脉使用洋地黄类药物（Ⅱa，C）?对β受体阻滞剂不能耐受，有禁忌证，反
应欠佳，NYHA心功能Ⅰ-Ⅲ级，合并房颤的HFrEF患者可用地高辛控制心室率（Ⅱa，B）；?NYHA心功能IV级的心衰患者合并房颤
时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，B）。《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2018）》推荐：血流动力学稳定的急性房颤
患者可使用以下药物控制心室率：?LVEF≥40%的患者可选β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、洋地黄类药物；?LVEF＜40%
的患者可选用β受体阻滞剂或洋地黄类药物（Ⅰ，B）β肾上腺素能激动剂β肾上腺素能激动剂（多巴酚丁胺、多巴胺），其可与心肌细胞膜上的受
体结合，刺激心肌细胞内的环磷酸鸟苷，其增加有利于钙通道的表达，从而增加细胞内的钙浓度，起到正性肌力的作用。多巴酚丁胺可通过直
接增强心肌的正性肌力作用而改善左室功能，故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。多巴胺有增加左室收缩及增加平均动脉
压的作用，故对低心排伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。MaackC，etal.EurHeartJ.2018
Oct8β肾上腺素能激动剂--多巴胺/多巴酚丁胺主要适应症是难治性、终末期心衰；低血压或少尿的心衰；心源性休克；心脏手术时及手术
后急性心衰。注意事项：多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体，正在应用β-受体阻滞剂的病人不宜应用多巴胺和多巴酚丁胺多巴胺多巴酚丁胺
正性肌力效应强，且具有剂量依赖性，常用于严重收缩性心力衰竭的治疗用量与用法与多巴胺相似，一般在2-20μg/kg/min用药72
h后可出现耐受小剂量(1-4μg/kg/min)时，有轻度正性肌力和肾血管扩张作用5-10μg/kg/min时，可增加心肌收缩力和
心输出量。10-20μg/kg/min时使外周血管阻力增加升压作用多巴胺/多巴酚丁胺适用范围多巴酚丁胺：通过直接增强心肌正性肌力
作用而改善左室功能,故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺多巴胺：有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用,故对低心排
血量伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。MERIT-HF,AHAnov98正性肌力药-磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂
常用药物有米力农、依诺昔酮等选择性抑制心肌和平滑肌的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ，减少cAMP的降解而提高细胞内cAMP的含量，发挥强心
与直接扩血管作用适用范围：米力农适合于治疗急性心衰,尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心衰（外科术后低心排综合症）；慢性
心衰急性恶化时可做短期辅助治疗；肺动脉高压（PH）合并右心功能不全。米力农首剂25-75μg/kg静脉注射（>10min），
继以0.375-0.75μg/kg/min滴注cAMP：环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)米力农增加缺血性心力衰竭患者死亡率
该研究纳入949例收缩功能不全、失代偿性心力衰竭患者，随机分组接受48-72h的米力农或安慰剂治疗根据缺血性或非缺血性病因导致的心
衰分组，结果显示，米力农治疗可能增加缺血所致心力衰竭患者的死亡率（42%vs.36%，p=0.01）FelkerGM,e
tal.,JAmCollCardiol,2003,41（6）:997.米力农的循证医学研究ThePROMISES
tudy长期口服米力农，增加慢性心衰患者的死亡率多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，1088例NYHAIII/IV级心衰患者每日
口服米力农40mg21个月PackerM.CarverJR,etal.NEng.JMed.1991.325(21):14
68-75短期静脉应用米力农并不增加死亡率OPTIME-CHF研究重度心衰（NYHAIIIorIV）：n=951，随机双盲安慰剂
试验米力农：静脉0.5ug/kg/min48h（n=477），安慰剂：n=472中位随访：60d；60-daymortaili
ty（10.3%vs8.9%；p=0.41）结论：短期静脉应用米力农并不增加死亡率对于终末期心衰患者，长期大剂量口服米力农才会增加
死亡率，短期小剂量应用依然安全。传统正性肌力药物存在争议洋地黄类—抑制Na+-k+-ATP酶适用于房颤伴快速心室率（>110bp
m）的AHF病人缺点：安全窗非常窄，药物蓄积，需定期检测血药浓度不能改善心室舒张功能，会加重肺水肿多巴胺、多巴酚丁胺—激活腺苷环化
酶具有剂量依赖性，常用于严重收缩性心力衰竭的治疗多巴酚丁胺极易出现耐受，长期应用可增加死亡风险磷酸二酯酶抑制剂—抑制磷酸二酯酶常用
药物有米力农、依诺昔酮等，发挥强心与直接扩血管作用增加心肌耗氧量、易诱发恶性心律失常长期应用死亡率增加增加胞浆Ca2+浓度引起钙
超载和心肌耗氧增加影响心室舒张功能易导致恶性心律失常增加患者远期死亡率Na+-K+-ATP酶抑制剂β肾上腺素受体激动剂磷酸二酯酶抑
制剂与心肌收缩力相关靶点的组成图中国新药杂志,2012(21):268-272传统正性肌力药物存在的争议来源？目录正性肌力
药物历史急性心衰治疗中正性肌力药物应用时机正性肌力药物分类及特点新型正性肌力药物介绍新型正性肌力药物—左西孟旦左西孟旦是唯一不增加
细胞Ca2+含量的正性肌力药物左西孟旦作用机制钙增敏作用→正性肌力作用浓度依赖型的选择性收缩期钙增敏作用KATP通道开放
剂开放血管平滑肌KATP通道→扩血管开放线粒体KATP通道→心肌保护、多器官保护图表来源：左西孟旦对心脏和其他器官多
效性的专家共识注：KATP通道，ATP敏感型钾通道InternationalJournalofcardiology,20
16(222):303-312左西孟旦作用机制钙增敏作用→正性肌力作用以钙离子浓度依赖的方式与心肌细肌丝内肌钙蛋白C（TnC）
结合,增强TnC与Ca2+构象的稳定性，产生正性肌力作用，作用靶点和机制有别于传统正性肌力药物。临床益处：增强心肌收缩
力，改善低心排与组织器官低灌注不增加心肌细胞内Ca2+浓度，不易引起恶性心律失常，不增加死亡左西孟旦作用机制血管平滑肌KATP
通道开放剂→血管舒张作用开放血管平滑肌KATP通道，增加K+外流，使血管平滑肌细胞膜超极化、Ca2+内流减少，从而扩张血管。临
床益处：扩张大血管，减轻心脏后负荷；扩张冠脉，增加冠脉血流量，改善缺血；扩张小血管：降低冠脉循环阻力，改善多器官微循环。左西孟旦T
型钙通道超极化左西孟旦作用机制线粒体KATP通道开放剂→心肌、多器官保护作用改善心肌组织灌注、降低梗死面积（抗缺血效应）1
,2、增强心肌细胞耐缺氧能力、预防缺血再灌注损伤。试验和临床报告表明，左西孟旦的保护效应可见于脑、肺、肾、肝、肠系膜和胃粘膜等3。
1.AnesthAnalg2000;90:5–11.2.BiochemPharmacol2004;68:807–12.3
.InternationalJournalofcardiology,2016(222):303-312左西孟旦治疗急性心衰
优于传统正性肌力药物左西孟旦组改善患者血流动力学优于多巴酚丁胺组研究设计：随机、双盲、平行组对照研究。用药方法：左西孟旦：10mi
n24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量；多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min。比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁
胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响。Lancet2002;360:196-202左西孟旦降低心衰患者再住院率和
180天死亡率低心排血量失代偿慢性心力衰竭，左西孟旦显著降低再住院率及死亡率研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。主要终点
：由心衰恶化引起的再住院和死亡构成复合研究终点。左西孟旦组、多巴酚丁胺组、安慰剂组6个月时分别有30.6%、52.7%及48.1%
的患者达到主要终点（P=0.01）。左西孟旦组EurJHeartFail,2004,6(4):501-508JACCHea
rtFail,2004,206A-207AMeta分析显示：左西孟旦降低心衰患者死亡率应用左西孟旦显著降低急性失代偿性心力衰竭
患者死亡率16%入选25项临床研究，包含5349例急性心力衰竭患者，比较应用左西孟旦治疗和安慰剂或对照药物治疗后对患者死亡率影响
的荟萃分析。JCardiothoracVascAnesth,2015;29(6):1415-1425其他新型正性肌力药
物OmecamtivmecarbilOmecamtivmecarbil是一种直接心肌肌球蛋白激动剂，其具有以下作用：?通过肌动
蛋白增强肌球蛋白产力状态从弱到强的转变；?增加心肌收缩力，而不影响心肌细胞钙稳态；?不增加心肌耗氧量；?不增加dP/dtmax（d
P/dtma是左心室压力升高的最大速率，常用来表达心肌收缩力）；?增加收缩期射血时间（SET）。ATOMIC-AHF研究前瞻性、随
机、双盲、安慰剂对照试验显示，在血药浓度达到300-787ng/ml的患者队列中，OM可显著改善患者48h的呼吸困难症状，缓解率
较安慰剂组患者相对提高41%。事后分析显示，Omecamtivmecarbil的使用剂量每升高50mg，呼吸困难缓解率提高6%（
调整后P=0.025）。其他新型正性肌力药物Istraroxime（处于临床研究中）Istraroxime可同时改善心脏的收缩和舒
张功能。其作用机制如下：?抑制肌浆网Na+/K+-ATP酶，增加收缩期心肌胞浆内Ca2+水平，增加心肌收缩力；?激活SERCA2a：增加舒张期肌浆网内Ca2+水平。小结1.尽管目前常用的正性肌力药物量不能改善预后，但可稳定患者的血流动力学状况，明显改善症状，所以正确识别需要应用的人群和时机非常重要。2.正性肌力药物可与病因治疗联用，或作为病因治疗前的桥接治疗方式。3.应根据患者病史、合并用药、血流动力学状态和合并症选择适当的药物。4.血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用正性肌力药物，而当器官灌注恢复和/或淤血减轻时则及时停用。THANKS谢谢聆听Brownward曾指出在过去的半个世纪，心血管疾病的预防、诊断和管理进步明显，只有心衰领域是个例外心衰患者死亡率高、住院率高，严重影响患者生活质量通过下面一组数据我们可以看到心衰患者，5年内的死亡率约为50%之多全年平均住院2.4次，70%以上的住院时间由心衰引起心衰患者生活中多个方面受到影响，包括焦虑抑郁，日常活动困难等。因此，临床迫切需要研发一种新药来改变目前的治疗现状。 |
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