今年的肠道菌群还有什么热点可挖？读懂这篇Cell就明白了！

肠神经系统(Enteric Nervous System ENS)，是由神经细胞组成的复杂网络，遍布整个肠胃消化管道。其神经元的数量和脊髓相当(约1亿个神经细胞)。ENS控制着多种肠道功能，包括运动和营养物质的处理，如果感染则会对肠道神经系统造成严重破坏，导致持续的消化问题。但是，如果说它们有什么好处的话，那就是它们可以让肠道抵御未来的攻击：美国洛克菲勒大学的Daniel Mucida、Tomasz Ahrends等研究人员发现，之前感染过肠道蠕虫或致病细菌的小鼠的肠道神经元对沙门氏菌感染更具抵抗力，肠道病原体诱导组织耐受并防止随后感染引起的神经元损失。

肠道神经系统被称为人体的“第二大脑”，是大脑之外最大的神经元和神经胶质库。如果这些肠道神经元大量死亡，胃肠道就会失去控制。主要研究作者、洛克菲勒大学免疫学家 Daniel Mucida 及其同事观察到，沙门氏菌感染会引发小鼠的长期肠道神经元死亡。然而，他们还发现肠道中的巨噬细胞可以避免一些细胞死亡，即使它们没有直接杀死细菌。

他们研究发现，与肠上皮细胞的快速更新有助于肠道从组织破坏中快速愈合不同，肠神经元通常在感染和炎症性疾病（如肠易激综合征 (IBS) 或克罗恩病）期间遭受持久损伤。由于在肠道感染期间预防神经元死亡可以帮助患有炎症性肠道疾病（如 IBS）的人，Mucida说他的团队希望继续探索这种保护是如何起作用的。所以研究人员回到了他们在早期论文中使用的沙门氏菌细菌感染模型，但有一个不同点：这一次，他们先用不同类型的肠道细菌感染小鼠，等三周感染清除后，再用沙门氏菌感染小鼠。

实验结果表明，尽管两组小鼠在第二次感染期间肠道中的细菌数量相同，与仅感染沙门氏菌的小鼠相比，预感染小鼠的神经元死亡较少，具有更多保护性巨噬细胞，肠道蠕动得到改善，表明最初的感染促使了持续性的保护。

然而，这种类似记忆的现象并不是细菌感染所特有的。令研究人员惊讶的是，在随后的沙门氏菌感染期间，用肠道蠕虫（一种完全不同的病原体）预先感染小鼠会触发巨噬细胞“几乎相同”的神经元保护，且即使在蠕虫被清除六个月后再引入细菌感染也是如此。

（研究机制图）

通过蠕虫感染前实验，Mucida 的研究小组发现另一种免疫细胞类型对神经元保护至关重要：嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞有助于协调他们在早期论文中观察到的保护神经元的巨噬细胞：当嗜酸性粒细胞耗尽时，保护性巨噬细胞就会减少。 研究人员进一步表明，嗜酸性粒细胞产生的两种关键细胞因子——IL-4 和 IL-13，对于协调神经保护巨噬细胞至关重要，并且在沙门氏菌感染期间加入这些细胞因子足以在没有感染前的情况下促进神经保护。

图1 产生 IL-4 和 IL-13 的嗜酸性粒细胞介导 Sv 诱导的神经元保护

同样令人惊讶的是，第一作者和洛克菲勒免疫学家 Tomasz Ahrends 发现，肠道中的蠕虫感染实际上重新编程了骨髓，以在感染后数周内产生更多的嗜酸性粒细胞。

与本研究没有利益冲突关系的麦吉尔大学免疫学家Nargis Khan评论了这项研究的重要性，她说这篇论文支持“除了病原体特异性记忆反应之外，你肯定需要记忆来诱导疾病耐受性”的观点。她还说，这篇论文将疾病耐受性与肠道中的微生物如何调节骨髓免疫细胞的发育完美地联系起来。“事实上，感染清除数月后，仍然可以看到这种感染具有的保护作用。”Ahrends说。Mucida 指出，他们发现的表型与训练有素的先天免疫略有不同，因为他们不知道骨髓中是否发生了表观遗传变化，而且长期影响是组织保护，而不是杀死病原体。

宠物店之旅

Mucida 说，在实验室小鼠中发现疾病耐受性使该团队想知道这种现象是否也发生在动物饲养场之外。因此，研究人员使用比实验室培养的实验对象具有更多真实世界经验的测试对象重复了他们的实验：在当地宠物商店出售的宠物老鼠。

由于野外的动物很可能已经有过一些感染，Ahrends也说在他分析这些老鼠时，看到了大量的蠕虫。因此，这些小鼠具有更高水平的嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，并且它们在沙门氏菌感染后失去的神经元比实验室小鼠少——这表明终生接触肠道病原体已经让它们的肠道充分准备好应对肠道虫的攻击。

图2 宠物商店小鼠对 spiB 感染后的神经元损失有抵抗力

“我真的很想知道这是否具有某种（对人类的）治疗潜力，”Bekkering说。但她警告说，人们不应该为了预先保护他们的肠道神经元免受未来的食物中毒而急于感染蠕虫。

Mucida 和 Ahrends 两位研究人员表示，他们目前正致力于确定骨髓和肠道的变化如何促进持久的疾病耐受性，以及研究肠道病毒感染是否会诱发类似的组织保护表型。希望未来的某一天，能有更好的、有助于我们肠道抵御未来攻击的疗法。

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