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支气管哮喘（哮喘）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，目前无法根治，其治疗目标是实现哮喘的总体控制（取得症状控制，减少未来发作的风险）（图 1）。在中华医学会呼吸病学年会（CTS 2021）上，来自上海交通大学附属第一人民医院的周新教授就哮喘的规范治疗与精准治疗为大家带来了精彩的专题讲座。（1）在 1 级及 2 级阶梯治疗中，目前推荐按需使用 ICS 联合福莫特罗，或按需使用 SABA 时即联合低剂量 ICS。（2）在第 5 级治疗中将已在国外上市的生物靶向药物全部写入（图 2）。图 2（来源：Global Intiative for Asthma,www.ginasthma.org）
2、哮喘常用治疗药物包括：糖皮质激素、长效 β2 受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、长效抗胆碱能药物、茶碱等。近年临床上来出现了多种 ICS 新药，制剂有干粉剂、气雾剂，包括超细颗粒等，因为剂型不同，每日吸入的药物剂量也有一定的差异，需要结合临床正确使用（图 3）。甲磺司特颗粒剂是新型的 T2 抑制剂，该药物能减少 IL-4 和 IL-5 生成，抑制 IgE 抗体产生，控制过敏反应（图 4）。（1）轻中度哮喘急性发作的自我处理和急诊室处理方案主要以增加吸入 SABA 次数和短期口服激素为主, 口服泼尼松 0.5-1.0 mg/kg ，5-7 d。也可以增加吸入布地奈德-福莫特罗次数 (每天不超过 8 吸)；或雾化吸入布地奈德溶液 2 mg 一次，2-3 次/ d ，联合雾化吸入 SABA 和 SAMA ，如沙丁胺醇和异丙托溴铵溶液。主要是反复多次雾化吸入 SABA 和 SAMA 溶液，使用全身静脉激素，甲泼尼龙 80 ~ 160 mg/d，或氢化可的松 400 ~ 1000 mg/d ，病情缓解后改为口服激素 3 ~ 5 d。其他措施还包括静脉应用茶碱、补液、氧疗、经鼻高流量氧疗以及无创呼吸机治疗等。当患者出现意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2 ≥ 45 mmHg 时应将患者转入重症监护病房，及时作气管插管和有创机械通气治疗。哮喘发病机制已经探明多条炎症通路，每条通路上都对应的 1 到几个针对性的靶向治疗药物（图 5）。（1）评估重度哮喘表型和导致哮喘症状、急性发作和生活质量下降的可能原因（图 6）。 （2）考虑附加靶向 T2 型炎症的生物制剂。 部分重度哮喘的临床表型中有嗜酸性粒细胞增高，或 IgE 增高，在原有吸入药物基础上考虑附加靶向 T2 型炎症的生物制剂，如抗 IgE、抗 IL-5/抗 IL5R 或抗 IL4R 治疗。这几种靶向药物已经写入 GINA 方案。上述靶向治疗的药物除抗 IgE 药物已在大陆上市，其余几种药物还无不能再中国临床试验，或没有批准用于哮喘的治疗。（3）目前在国外已获批并用于临床的靶向药物（图 7）图 7（来源：McGregor MC,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2019，199(4):433-445）IgE 由 B 细胞 (浆细胞) 产生，在过敏性疾病的炎症反应中发挥重要作用，参与速发相和迟发相反应。IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞 FcԐRI 结合，释放促炎介质，介导哮喘患者过敏性炎症级联反应，导致气道平滑肌收缩/分泌粘液等 (速发相反应)，表现为喘息、咳嗽、胸闷气短等症状。IgE 与树突状细胞 (DC) 的 FCεRI 结合，促使 Th2 细胞分化并分泌 IL-4 等细胞因子、趋化因子及生长因子，促进炎症细胞的附着和浸润，级联扩大 IgE 生成，导致慢性炎症、气道收缩以及组织损伤，启动迟发相反应。抗 IgE 单抗可以阻断以上炎症反应（图 8-9）。嗜酸性粒细胞是炎症性呼吸道疾病如哮喘的重要靶点。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的许多功能均由 IL-5 驱动。缺乏 IL-5 或其他嗜酸性粒细胞活化的细胞因子时，嗜酸性粒细胞迅速凋亡（图 10）。IL-4 和 IL-13 是 2 型炎症性疾病的关键驱动细胞因子，Dupilumab 是 100% 全人源、高亲和度单克隆抗体。Dupilumab 阻断 IL-4 和 IL-13 受体共有的亚基（IL-4Rα），通过 I 型和 II 型受体阻断 IL-4 和 IL-13 的作用，是 IL-4 和 IL-13 的双重抑制剂（图 11-12）。图 12（2018 年美国 FDA 批准 dupilumab 哮喘适应症）
TSLP 是 Th2 炎症通路的重要介质，在接触过敏原后，过敏原复合物递呈的蛋白酶可激活 PAR-2，从而诱导 TSLP 的表达（1）TSLP 可上调定植 DC 中的 OX40L，并产生趋化因子 (CCL17 和 CCL22) 以促进 Th2 应答。（2）TSLP 还可作用于定植的肥大细胞和自然杀伤 T 细胞，增加细胞因子的生成，从而进一步促进 Th2 炎症级联反应（图 15）。（3）TSLP 拮抗剂通过抑制 TSLP 与受体的结合阻断下游促炎通路（图 16）。美国胸科学会和欧洲呼吸学会 2019 年颁布了难治性哮喘诊治指南，在第 5 级以中性细胞为主的成人重度哮喘，经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制，推荐大环内脂类药物治疗，如口服阿奇霉素 250 ~ 500 mg/d，每周 3 次，治疗 26 ~ 48 周，可以减少哮喘急性发作。长期使用大环内脂类药物有腹泻、QT 间期延长、听力减退等不良反应，在临床治疗哮喘时需要谨慎使用。1、大部分哮喘患者接受规范化治疗后可以得到很好的临床控制。2、哮喘的精准治疗（靶向药物治疗）已成为近年来关注和研究的热点。3、当前已知的哮喘治疗靶点包括 IgE、IL-5、IL-5R、IL-4Rα、IL-13、CRTH2、CXCR2 和 TSLP 等。4、抗 IgE 单抗、抗 IL-5、 IL-5R 单抗和抗 IL-4Rα 单抗已在临床用于重度哮喘的治疗，安全有效。鸣谢：上海交通大学附属第一人民医院 周新教授
整理：希望号 部分插图：讲者 PPT
排版：美超
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