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原创文章，未经许可，请勿转载 黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌，全球每年约有20万新发病例，其患者生存预后差。如果皮肤表皮细胞因紫外线照射、炎症等因素受损，很容易诱发其DNA突变，引起细胞恶性增殖，从而导致恶性黑色素瘤。DNA突变可以诱发黑色素瘤形成，其中以BRAF基因突变最为常见。BRAF编码蛋白的第600个氨基酸的突变率为60％-80％，其中以缬氨酸（V）突变为谷氨酰胺（E），即BRAF V600E突变，最常见；突变为赖氨酸（K）(BRAF V600K)次之。 恩考芬尼（Encorafenib），其商品名为Braftovi™，2018年6月27日，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其适应症为伴有BRAF V600E、BRAF V600K突变的黑色素瘤或不可切除的黑色素瘤。 1.恩考芬尼（Encorafenib）简介 恩考芬尼是由诺华制药公司开发的小分子靶向药物，即BRAF激酶抑制剂，其代号为LGX-818，ONO-7702。恩考芬尼是有丝分裂激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。这种信号通路存在于许多不同的癌症中，其中以黑色素瘤和大肠癌中最常见。 2.恩考芬尼（Encorafenib）的作用机制 恩考芬尼是黑色素瘤突变基因BRAF V600E、野生型BREF以及CREF激酶的抑制剂，可以抑制导致肿瘤细胞增殖的BRAF激酶。体外细胞系实验表明，恩考芬尼通过与NK1、LIMK1、LENK2、JEK1、JEK2、JEK3、MEK4以及STK36等激酶结合，能够有效抑制BRAF V600E、V600G以及V600K鼠源性肿瘤细胞系的增长。小鼠体内成瘤实验表明，恩考芬尼通过抑制RAF /ERK /MEK通路，诱导系统肿瘤细胞发生凋亡。其化学结构如下图所示。 3.恩考芬尼（Encorafenib）的临床数据 3.1临床试验设计 美国国立卫生院（NIH）联合多家医疗中心开展了一项多中心Ⅲ期临床试验，其代号为COLUNMBNS，临床试验编号为NCT01909453。该临床试验总计纳入了577例符合筛选标准的受试者，将受试者按1:1:1随机分为三组，即口服恩考芬尼450 mg联合比美替尼90 mg (n=192，简称两药联用组或A组)；口服恩考芬尼300 mg (n=194，简称单药组或B组)；口服维莫非尼300 mg(Vemurafenib) (n=191，简称对照组或C组)。三组均连续服药，直至疾病进展，受试者出现不可接受的药物不良反应，以及受试者因任何原因导致死亡。 3.2临床疗效主要观察指标 观察指标包括最佳总有效率、完全应答率、总应答率、中位无进展时间（PFS）等。这些指标由独立审查委员会(Blinded Independent Review Committee，BIRC，简称RC)以及当地研究人员(Local investigator＇s assessments，LIA)按照肿瘤评估 (RE-CIST 1.1版)标准来进行评估和分析。 3.3试验结果 最佳总有效率和完全应答率(CR)，A 组：RC评为7.8%，LIA 评为16.1%；B 组:RC评为 5.2%，LIA 评为8.9%；C 组：RC评为5.8%，LIA评为7.3%。 病情稳定率(SD)，A 组:RC评为29.0%，LIA 评为18.2%；B组:RC评为33.5%，LIA评为 28.9%；C 组：RC评为 41.4%，LIA评分为34.6%。 总应答率，包括 CR+ PR，A组：RC评为63.0%，LIA评为75.0 %；B组：RC评为50.5%，LIA评为57.7%；C组：RC评分为40.3%，LIA评为49.2%。 中位无进展时间（PFS），RC评价的结果：A 组为14.9个月，B 组为9.6个月， C组为7.3个月，组间P均＜0.01；LIA评价的结果：A 组为14.8个月，B 组为9.2个月，C组为 7.3个月,组间P均＜0.01。 综合以上结果，尽管RC与 LIA评价的数据有所差异，可以明显观察到恩考芬尼具有良好的安全性和有效性，明显高于维莫非尼对照组。 4.恩考芬尼的上市历程及适应症 2018年6月美国FDA批准恩考芬尼上市，可单药治疗BRAF V600E或BRAF V600K 基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。同年6月，FDA批准恩考芬尼与比美替尼联合用药用于不可切除或转移性黑色素瘤，但不适用于野生型BRAF黑色素瘤治疗。一项名为COLUMBUS的III期临床试验证明，恩考芬尼联合比美替尼可以延缓疾病进展，改善总体生存率，并且具有良好的耐受性。 目前，恩考芬尼尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）申请恩考芬尼(Encorafenib)。 5.恩考芬尼的用量及用法 5.1恩考芬尼的剂型与推荐用量 恩考芬尼是速释口服胶囊，有每粒50 mg和每粒75 mg两种规格。推荐剂量：恩考芬尼450 mg，每天1次，餐前餐后服药均可。 恩考芬尼与比美替尼联合用药：比美替尼45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼450 mg，每日一次，口服。 5.2恩考芬尼因不良反应调整剂量 （1）眼部不良反应：若出现虹膜炎、葡萄膜炎以及睫状体炎等，若不良反应等级为1-2级，则降低剂量进行治疗。若不良反应为3级，则暂停用药6周，若有改善，以原剂量或降低剂量恢复治疗；若无改善，则永久终止用药。若不良反应为4级，则永久终止用药。 （2）心脏不良反应：若QT间期＞500 ms或较基线延长≤60 ms，则暂停服药至QT间期恢复至≤500 ms；降低药物剂量恢复治疗，若再次复发，则永久终止用药。若QT间期维持在＞500 ms或较基线延长≥60 ms，则永久停止用药。 （3）肝脏毒性（AST或 ALT升高）：若不良反应为2级，则维持原剂量继续治疗；若4周内肝功能无改善，则暂停服药，直至肝功能恢复道0-1级水平再恢复原剂量用药。若不良反应为3级，则暂停用药4周，直至恢复至治疗前基线水平；若无改善，永久终止服药。若不良反应为4级，则永久终止服药。 （4）皮肤不良反应：若不良反应为2级，密切观察，酌情减量。若不良反应为3级，暂停服药直至恢复至0 -1 级，再恢复原剂量治疗。若不良反应为4 级，则永久终止服药。 6.前景与展望 与传统的黑色素瘤靶向药物相比，恩考芬尼的作用靶点更加直接有效。随着多项大型临床试验的开展，研究人员发现恩考芬尼对转移性黑色素瘤患者是安全有效的。正是因为这个原因，圈内人员对恩考芬尼寄予厚望。此外，FDA授予恩考芬尼的独家保护期将于2023年6月期满，恩考芬尼的美国专利将于2030年2月期满，相应的中国专利将于2029年7月期满。届时，希望国内多家药企复制恩考芬尼，恩考芬尼有望在未来普及惠民，为更多患者带来福音。 [1] SHIＲLEY M．Encorafenib and Binimetinib: First global approvals［J］．Drugs，2018:78(12):1277－1284． [2] FDA．Braftovi(encorafenib) capsules，for oral use ［EB/OL］．(2018－06－31). [3] FDA．Mektovi(binimetinib) tablets，for oral use［EB/OL］．(2018－06－31)． [4] DUMMEＲ Ｒ，ASCIEＲTO PA，GOGAS H J，et al． Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BＲAF-mutant melanoma (COLUMBUS): Amulticentre，open-label，randomized phase 3 trial ［J］． TheLancet Oncology，2018，19( 5):603－615． |
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