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《Cancers (Basel)》 2021 年12月2日在线发表（doi: 10.3390/cancers13236086.）University Cancer Institute of Toulouse-Oncopôle的Maxime Loo , Jean-Baptiste Clavier , Justine Attal Khalifa ,等撰写的综述《脑转移瘤立体定向放疗的剂量效应和剂量毒性。Dose-Response Effect and Dose-Toxicity in Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases: A Review》。 简单的总结 脑转移瘤是癌症患者最常见的并发症之一。立体定向放射外科被认为是有限脑转移瘤患者的基础治疗，但仍不清楚理想的剂量和分割方案。这篇文献综述的目的是讨论立体定向放射外科治疗脑转移瘤的剂量-效应关系，包括对分割和技术的考虑。 二十多年来，立体定向放射外科一直被认为是有限脑转移瘤患者的基础治疗。从历史上看，单次分割的放射外科一直是治疗的标准，但最近的技术进步也使次分割立体定向放射治疗能够用于特殊情况。只有少数研究调查了不同大分割方案的疗效和毒性，但迄今为止，仍然未知理想的剂量和分割方案。此外，正就每次分割的高剂量问题的线性-二次模型进行讨论。最近的研究表明，放射时间表是免疫调节反应的一个关键因素。这篇文献综述的目的旨在讨论立体定向放射外科治疗脑转移瘤的剂量效应关系，包括在分割和技术方面的考虑。 根据最近发表的数据分析疗效和毒性数据。只有回顾性和异质资料可用。我们试图谨慎地提供相关数据。BED10为40 - 50 Gy似乎与12个月的局部控制率>70%相关。BED10为50 - 60 Gy,在12个月时似乎达到至少80%的局部控制率。在脑转移瘤放射治疗系列研究中，单次分割放疗方案，V12 Gy<5 - 10 cc与7.1- 22.5%的放射性坏死发生率相关。对于三次分割，V18 Gy<26-30 cc, V21 Gy<21cc和V23 Gy <5-7cc与约0-14%的放射性坏死率相关。五次分割，V30Gy<10-30 cc, V 28.8 Gy <3-7cc和V25 Gy<16 cc与约2-14%有症状的放射性坏死率相关。目前还没有比较放射外科与分割立体定向放疗的前瞻性试验。 1.引言 脑转移瘤是癌症患者最常见的并发症之一，其中20- 40%发生脑转移。由于脑转移瘤对化疗的低反应率，全脑放疗(WBRT)长期以来一直被认为是治疗的基石，提供70%的症状缓解和50%的颅内反应。然而，WBRT会导致神经认知功能下降，因此，对于病变数目有限的患者，立体定向放疗(SRT)已成为WBRT的替代方案。 几项随机试验表明，与单纯WBRT相比，SRT或手术联合WBRT可改善局部控制。此外，单纯脑转移[8]患者在WBRT基础上加入手术或SRT后，总生存期(OS)更好。与手术或单纯SRT相比，WBRT加上SRT或手术提高了脑内控制，但并不改善OS。然而，这种联系可能导致更大的神经认知能力下降，尤其是在长期存活者中。新的全身系统疗法，如靶向治疗和免疫治疗正在挑战这些策略。例如，在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者中，观察到酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)在表皮生长因子率(epidersgrowth factor rate, EGFR)突变患者中的颅内反应率显著提高。 在最近的一系列研究中，单纯SRT疗效高，1年局部控制率超过75%，且毒性低，已成为有限脑转移瘤患者的基础治疗。 近年来，随着在准确性、重复性和患者舒适度方面的显著进步，SRT的可及性得到了显著提高。无框架治疗的可行性导致了大分割SRT的照射，通常有3 - 5次分割。剂量的传递与用于治疗的设备密切相关。历史上，RTOG试验90-05中描述的放射外科是治疗的标准。然而，从放射生物学的角度来看，分割可以增加生物有效剂量，同时保留健康组织。对于大肿瘤或敏感器官附近的肿瘤，分割治疗比单次分割治疗具有较高的疗效和较低的毒性。大肿瘤的某些区域由于缺氧，可能具有较强的抗辐射能力。由于在很大程度上仍不清楚理想的剂量和分割方案，这篇综述探讨了脑转移瘤治疗中的剂量反应关系。 2.材料和方法 本文采用MEDLINE和PubMed对SRT治疗脑转移瘤的相关文章进行叙述评述（ narrative critical review）。从1990年1月到2021年1月，ML和JK对原创和评论文章进行检索。检索仅限于英文文章;未发表的材料和摘要被排除在本综述之外。通用检索词(包括医学主题标题[MeSH]和自由文本词)包括以下内容:立体定向放射外科、脑转移瘤、立体定向放射治疗、大分割放射外科、分割放射治疗（“stereotactic radiosurgery”, “brain metastases”, “stereotactic radiotherapy”, “hypofractionated radiosurgery”, “fractionated radiotherapy”.）。还审查了所选文章的参考文献，并根据其相关性列入其中。 这篇叙述性综述的目的首先是澄清关于SRT治疗脑转移瘤技术方面的一般考虑，然后重点讨论剂量效应关系、分割和剂量毒性关系。为此，只在指定期间内选取相关文献进行分析。我们特别关注单次分割和多次分割SRT在脑转移瘤中的比较，并选择仅提供转移瘤体积数据的文章。除进行剂量毒性分析外，采用SRT治疗的切除后的脑转移瘤均被排除。 3. 技术考虑 3.1治疗设备 目前，各种各样的系统可以提供SRT照射:基于钴的系统如伽玛刀（GammaKnife ，GK)，机器人直线加速器如CyberKnife (Accuray, Sunnyvale)和具有机架的专用直线加速器(LINAC)如Novalis TrueBeam STX (Varian, Palo Alto, CA, USA)， VersaHD (Elekta, Stockholm, Sweden)和Vero (Mitsubishi, Tokyo, Japan)。 这些装置的剂量学特性各不相同，理论上可能影响辐照的有效性和耐受性。几项比较研究发现了相互矛盾的剂量测定结果。Sio等表明,治疗方案对伽玛刀（GK）或射波刀治疗脑转移瘤在靶区覆盖率和最小剂量覆盖方面整体具有可比性,但射波刀有较好的适形性指数和有较大的受照12 Gy 的正常脑组织受照体积(V12)的趋势(不重要)。Wowra等人发现，在类似的临床结果(次要标准)中，射波刀有低于GK的较低的剂量梯度和较低的V10。Ma等报道使用GK对正常组织的照射少于使用射波刀或使用单独较低V12的诺力刀（Novalis）(3.5 cc vs.约5 cc的三个给定靶区)。Treuer等人比较对23个靶病灶的立体定向放射手术(SRS)中射波刀和LINAC的治疗方案，报告称射波刀的覆盖范围、适形性和平均最小剂量稍好，但V10相同。应该注意的是，GK治疗比LINAC需要更长时间的治疗，特别是当有较多的靶点时。 虽然RTOG 90-05研究显示，LINAC治疗的患者比GK治疗的患者有较高的局部复发倾向(RR为2.84,p = 0.018)，而且设备的剂量学特性有所不同，用于治疗的机器类型似乎不影响疗效。在LINAC或GK上发表的SRS治疗系列的局部控制率是相似的。作者发现在RTOG 95-08三期试验中没有差异，也没有在另一个试验中分析全脑照射后不同方式SRS推量治疗。这项对502例患者的多中心分析也显示，无论使用何种治疗设备，SRS推量治疗都具有类似的疗效。 最近的一项随机III期试验比较了在168例292处脑转移瘤患者中GK和LINAC的SRS照射。处方为20 - 24Gy, GK等剂量线为50%，LINAC对PTV的边缘等剂量线为24Gy 。主要终点是放射性坏死的发生率。GK组的III级放射性坏死发生率较高(1% vs. 0%)， SRS组和LINAC组的1年局部控制率分别为98.8%和96.2% (p = 0.96)。另一项最近的回顾性研究也矛盾地报道了GK比LINAC更多的放射性坏死(HR = 4.42;p = 0.019)，尽管LINAC的边缘扩展为2 - 3mm，而GK的边缘扩展为0mm，且GK的V12要低得多。 Nath等还注意到，在检查SRS系列与侵袭性和非侵袭性框架(LINAC或GK)时，局部控制率和总体生存率相似。良性肿瘤也是如此。其他作者在他们的剂量学研究中也报道了GK或射波刀治疗患者的相同疗效(次要终点)。 Nath等人还注意到，在检查SRS系列与侵袭性和非侵袭性框架(LINAC或GK)时，局部控制率和总体生存率相似。良性肿瘤也是如此。其他作者在他们的剂量学研究中也报道了GK或射波刀治疗患者的相同疗效(次要终点)。此外，有不同的治疗计划方法。与常规的VMAT相比，新的HyperArc VMAT(体积调强拉弧疗法)规划具有较高的适形性和快速的剂量衰减潜力。 3.2物理因素 虽然辐照的效果取决于剂量，但物理因素也可以影响生物反应，如剂量传递的持续时间、两次分割之间的时间和总体治疗时间。 在相同的分割增加照射持续时间可能会降低疗效，因为它允许在分割期间修复亚致死细胞事件，特别是对低α/β比率的组织。当钴源处于其生命周期的末期时，伽玛刀（GK）尤其如此。相反，在某些LINACs上可用的FFF(filter flattening free)模式可以增加剂量率并缩短作用时间。增加各次分割之间的时间或整体治疗时间也会通过允许重新填充降低疗效，尽管两次分割之间足够的间隔(24小时)允许组织再氧合，并可能增加疗效。 由于大的半影，小野辐照的物理特征之一是射线束和剂量照射的不均匀性，在等中心和周围之间有一个陡峭的剂量梯度。一个陡峭的剂量梯度可能导致更好的治疗效果，而这是可能被线性-二次模型低估的额外的效应。 3．3．靶体积和处方 定义照射体积（ the irradiation volumes ）需要CT扫描和注射对比剂后的T1加权序列和T2 FLAIR薄层(至少2mm，场强至少为1.5 T)的定位MRI融合。从成像到开始治疗的时间应尽可能短，以免低估肿瘤体积。大体靶体值(GTV)由MRI或CT增强(如果对比注射)确定。定义的临床靶体积(CTV)是在GTV上加一个0或1mm的边缘扩展，因为转移性脑病变对健康组织的显微镜下浸润不超过1mm，而小细胞癌和黑色素瘤除外。计划靶体积(PTV)取决于所使用的治疗技术，对于有创固定的放射手术(如GK)，通常是GTV = CTV = PTV。PTV边缘扩展的大小取决于所使用的治疗和固定技术，通常从0到3毫米不等。由于现有技术的广泛应用，目前还没有达成对PTV边缘扩展的定义的共识。若要增加周边剂量，可直接增加在参考等剂量线上的处方剂量或增加PTV的边缘扩展。事实上，在一项研究中，在接受LINAC-SRS治疗的患者中，在GTV上增加2mm vs. 0 mm的边缘扩展来定义PTV增加了并发症的发生率，而没有增加局部控制率。在另一项研究中，在GTV上增加1mm的边缘扩展来定义PTV增加了局部控制，而没有增加并发症的发生率。Kirkpatrick 等的随机研究显示，对GTV添加3毫米边缘扩展，与1或2毫米的边缘扩展相比，所定义的PTV与较高的放射性坏死相关。在使用热塑形面罩的用LINAC（直线加速器）进行SRS治疗的患者中，有类似的局部控制率。剂量的不均匀性与潜在的较好的疗效有关，这是由于在乏氧区域可能对靶内的剂量有过度作用（a possible over-impression of the dose within the target in hypoxic areas），而这将给所谓的辐射耐药肿瘤带来优势（ would confer an advantage for so-called radioresistant tumors）。最近，Lucia等的一项研究报告称，采用非均匀剂量(相同的边际等剂量和等中心的剂量变量)，在使用LINAC相同均匀剂量治疗1年时，效果较好，局部控制率分别为93%和78% (p = 0.005)。最后，应该记住，从一个治疗计划系统(TPS)到另一个，使用不同的剂量计算算法可以对剂量修改超过15%（ it should be remembered that from one treatment planning system (TPS) to another, the use of a different dose calculation algorithm can modify the dose by more than 15%）。 |
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