非创伤分子影像学在肾脏病中的应用

💊 在肾脏病领域中，对于疾病活动的诊断或评估在很大程度上依赖于肾小球滤过率、尿沉渣、蛋白尿，然而这些非侵入性功能参数，包括血清和尿液生物标志物，并不能完全特异性地显示肾疾病过程

💊 另一诊断方法为侵入性肾活检，虽然肾脏活检样本的组织病理学分析能够显示病理形态学和分子改变，但仅提供肾脏一小部分的信息，并且难以纵向监测

💊 这些局限性不仅阻碍了对肾脏特定疾病过程动态的理解，也限制了针对疾病活跃期的治疗和新型靶向疗法的开发

💊 非侵入性的分子影像学是一种有价值的，越来越多地使用的诊断工具，特别是在肿瘤学，神经病学和心脏病

💊 分子影像学是通过使用工具和技术，使生物体的化学和生物过程可视化和量化

💊 2005年由北美放射学会和核医学与分子影像学会组织对分子影像的定义为“直接或间接监测和记录用于生化、生物学、诊断或治疗应用的分子或细胞过程的时空分布”

💊 2007年，分子影像的定义进一步细化为“在人类和其他生命系统的分子和细胞水平上对生物过程的可视化、表征和测量”👇

01

分子影像学简介

💊 分子影像学方法包括

① 核分子成像(PET或SPECT)

② 超声

③ MRI

④ 光学成像

👇表示各种分子影像学各种方法的优缺点比较

💊 以上方法均需要使用分子探针(也称为分子成像剂)，与生物或疾病相关途径中涉及的分子特异性结合，或被其转运或激活

💊 这些探针包括小分子、肽、抗体、纳米抗体或纳米粒子。根据成像技术对这些探针进行功能修饰以用作造影剂、放射性标记示踪剂或荧光发射剂

💊 探针可分为“始终开启”探针和激活探针

    ✔ “始终开启”探针通常通过积累和保留作为信号增强剂，因此优先用于解剖结构和生理功能的成像

    ✔ 激活探针仅在生物标志物或需识别的分子存在时，才会将其信号从“关闭”状态切换为“开启”状态。与“始终开启”模式相比，激活探针不仅会产生更高的信号背景比，而且还能对生命系统中的生物标志物进行实时成像和量化，使其适用于早期诊断

👆图示(a)泌尿系统示意图。(b)激活探针和“始终开启”探针的传感机制。(c-e)“始终开启”探针和激活探针在不同疾病模型中用于肾脏、输尿管和膀胱成像的示意图

💊 对于不同器官，分子影像学均可对其解剖或功能成像。以肾脏为例👇

👆图示 解剖成像：(A) 静脉X射线尿路造影显示不透射线造影剂通过健康肾脏的过滤 (C) B超成像显示健康志愿者中与肾窦相关的低回声肾皮质和高回声脂肪组织

功能成像：(E)多普勒超声成像显示健康肾脏中正常的血流速度 (G) DWI-MRI显示健康肾脏中水分子的扩散率相对较高 (I) BOLD-MRI显示了健康肾脏中的生理氧合

💊 鉴于以上影像机制，肾脏分子影像学的四个应用领域👇

① 识别和测量治疗目标

② 药物开发和测试

③ 个体精准治疗

④ 预测和改善患者预后

02

肾脏分子影像学在肾脏病中的一些应用

👇表示临床和临床前分子成像探针和肾脏靶点

👇表示当前可用或可能与临床肾脏成像相关的各种成像技术的潜在应用总结

1

AKI

对于AKI， 主要针对肾小管上皮细胞和内皮细胞的成像

💊 小管上皮细胞

    ① 检测小管上皮细胞重吸收功能，间接监测肾小管损伤：如^99mTc-DMSA，^99mTc-MAG3，^99mTc-probestin等

• 原理：^99mTc-DMSA在肾小球中自由过滤，但约40%的注射剂量在注射1小时内保留在肾脏近端小管中，在近端小管内吞减少时，其重吸收减少

• 应用：该方法已被用于检测多种疾病，包括肾盂肾炎、肾结石或肾积水，并评估肾病实验模型中的肾功能障碍，如庆大霉素诱发的肾病、腺嘌呤诱发的肾病或单侧输尿管梗阻

• 缺点：肾脏对^99mTc-DMSA的摄取不仅取决于近端小管受体介导的内吞作用，而且还受肾血流量和肾小球滤过的影响，因此不能用于特异性评估肾小管生理学变化

    ② 小管上皮细胞损伤的标志物

• 碘帕醇是一种pH响应化学交换饱和转移的MRI造影剂，横纹肌溶解或缺血诱导的AKI小鼠不仅肾脏灌注减少，且由于肾小管细胞死亡导致pH稳态失调，与对照组相比，其肾脏pH值显著升高

• 小管上皮细胞损伤和坏死细胞亡也可以通过超极化[1,4-13C2] 富马酸盐MRI 成像。因在细胞坏死后，血清中游离富马酸水合酶的存在使[1,4-13C2]富马酸转化为[1,4-13C2]苹果酸，因此可用作细胞死亡的标志物

💊 内皮细胞

       MRI或超声成像研究都集中在成像P-选择蛋白(CD62P)和血管细胞粘附分子1(VCAM1)，这两者在内皮细胞损伤时会上调，可作为内皮细胞损伤的生物标志物

👆图示30、60和90分钟的连续体内MRI检测肾缺血再灌注损伤(IRI)中的VCAM-MPIO积聚。在IRI肾脏的肾皮质和髓质(红色框)中表现为低信号。在对侧假手术肾(绿色框)中，信号损失程度较轻

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移植排异和炎症反应

💊 免疫炎症反应的成像涉及靶向免疫细胞、促炎信号分子或补体系统

   ① 使用PET和分子探针¹⁸F-FDG对葡萄糖代谢进行成像是目前临床上建立的唯一一种对炎症进行成像的方法。但其并不专门针对炎症细胞。F-FDG-PET反映了葡萄糖组织的摄取和代谢，并被广泛用于恶性肿瘤和炎症疾病的可视化。活化的炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，会消耗大量的葡萄糖，因此可以有效地积累¹⁸F-FDG

👆图示所有纳入常染色体显性多囊肾病患者的实验室值以及18F-FDG PET/CT阳性和阴性结果患者的比较。该影像学方法诊断囊肿感染的敏感性为89%，特异性为75%，阳性预测值为84%，阴性预测值为82% 

    ②靶向补体系统的探针

    ✔ 使用超顺磁性氧化铁(SPIO)在患有狼疮性肾炎的MRL/lpr小鼠中通过MRI对肾小球补体C3片段进行成像

👆图示(上)注射SPIO之前和之后48小时获得肾脏的MRI图像。(下)示与对照组MRL/Mpj相比，MRI/lpr小鼠在第12、16、20和24周时，ΔT2松弛时间的变化，可对肾小球肾炎进展进行无创检测

    ✔ MRI通过注射与USPIO偶联的抗C5b-9抗体检测海曼肾炎大鼠的C5b-9

💊 免疫、炎症分子成像在肾移植中的应用

   ① 一项在31名移植受者中使用¹⁸F-FDG-PET的前瞻性研究显示信号强度与Banff评分之间呈正相关，但无法确定移植物炎症和功能障碍的原因。诊断急性排斥反应的敏感性和特异性分别为100%和50% 👇

👆图示(左)急性排斥反应的肾移植受者的¹⁸F-FDG PET/CT成像 (右) (上) 活检显示组织学正常、临界变化、AR或其他诊断结果的肾移植受者的平均SUV。(中) 肾移植平均SUV与急性综合Banff评分之间的相关性分析。(下) 肾移植受者的平均SUV，活检显示间质白细胞浸润的Banff评分增加。AR，急性排斥；SUV，标准摄取值

   ② 使用C4d靶向微泡对同种异体肾移植大鼠进行超声分子成像，来检测体液排斥反应。超声信号与C4d 管周毛细血管的范围显示出非常高且几乎线性的相关性

   ③ T细胞靶向闪烁扫描用于诊断肾移植受者的急性排斥反应，证实CD3 T细胞是一个潜在有用的成像目标。这种方法使用了^99mTc与OKT3偶联，OKT3是一种抑制性抗CD3单克隆抗体，已经在临床使用，用于诱导移植受者的免疫抑制

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糖尿病肾病

💊 α-甲基-4-氟-4-脱氧D吡喃葡萄糖苷(¹⁸F-ME-4FDG)和¹¹C-甲基D葡萄糖苷(¹¹C-MDG)可用于检查SGLT活性，评估SGLT抑制剂的治疗反应

💊 MRI和[1,4-13C2] 富马酸盐可用于监测糖尿病依赖性肾小管损伤和细胞死亡

💊 系膜上表达的甘露糖受体(CD206)，⁶⁸Ga-IRDye800-tilmanocept可用于监测糖尿病相关的系膜细胞变化

4

肾脏纤维化

💊 CKD进展与肾纤维化相关，分子成像可对纤维化进行非侵入性诊断，从而促进CKD分期和预后判断，并能够纵向监测抗纤维化治疗的反应

👆图示单侧缺血-再灌注损伤(IRI)诱导的左肾纤维化，肾组织切片PAS染色提示小管萎缩、间质炎症和细胞外基质增多。弹力蛋白和I型胶原蛋白的免疫组化染色提示与健康肾脏相比，纤维化肾脏中两者表达增加。右边两张图显示使用弹力蛋白特异性的MRI造影剂(ESMA)进行体内成像，以及使用胶原结合粘附蛋白35(CNA35)做荧光分子断层扫描(FMT–CT)进行成像

💊 评估肾纤维化的两种最有前景的功能性MRI方法是弥散加权成像(DWI)和血氧水平依赖(BOLD)-MRI

👆图示肾纤维化的影像学。(G&H) DWI-MRI显示健康肾脏中水分子的扩散率相对较高。在肾纤维化的情况下，水分子扩散率显著降低。(I&J) BOLD-MRI描绘了健康肾脏中的生理氧合，肾纤维化导致含氧血液大幅减少

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肾性骨病

💊 分子影像学比骨/骨髓取样的侵入性小，比血清标志物更具特异性，因此是评估总骨骼代谢的理想选择

💊 骨量通常通过双能 X 射线吸收测定法(DXA)和基于CT的方法进行评估。其中¹⁸F-氟化钠(NaF)PET/CT是一种优异的寻骨剂，优于CKD患者的常规骨扫描，因为它具有高骨摄取、快速单程提取以及与血清蛋白的结合最小的特征

👇表示CKD患者不同定量成像技术的优缺点

💊 大多数新型分子成像技术是针对肿瘤学开发的。在肾脏中，大多数临床试验也都集中在肾细胞癌的成像上

💊 在所有分子探针中，目前只有18F-FDG、99mTc-DMSA 和99mTc-MAG3可商购并用于临床

💊 其他探针的广泛使用可能有以下的限制

    ① 不是疾病特异性的，而是反映广泛的生物学过程

    ② 虽然核分子成像具有非常高的灵敏度，可以使用非常低剂量的分子探针，可以忽略辐射暴露，但是试剂和设备仍然受限

    ③ 肾脏是主要的药物代谢器官，高浓度的非特异性探针表达会限制所获得信息的准确性

💊 在未来，分子成影像学不仅可以直接了解肾脏特定的病理过程，还能促进新型靶向疗法的临床试验。作为一种伴随诊断方法，这将改善患者分层和治疗管理

Ref

1 Nature Reviews Nephrology volume 17, pages688–703 (2021)

2 J Nucl Med. 2007 Jun;48(6):18N, 21N

3 Chem Sci. 2021 Mar 14; 12(10): 3379–3392

4 Adv Drug Deliv Rev. 2017 Nov 1; 121: 9–26

5 Kidney International Volume 100, Issue 5, November 2021, Pages 1001-1011

6 PLoS One. 2010 Sep 21;5(9):e12800

7 J Nucl Med. 2018 Nov;59(11):1734-1741

8 Kidney Int. 2012 Jan;81(2):152-9

9 American Journal of Transplantation 2016;16:310-316

10 Skeletal Radiol. 2021 Sep 15. doi: 10.1007/s00256-021-0390

by 肾世风云 · 钟钟

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