 摘 要：氧化苦参碱具有防治急慢性胰腺炎的作用，其作用机制可能是通过上调miR-211-5p的表达阻断TLR4/TNF-α、JAK2/STAT信号通路，抑制TGF-β1及其II受体的表达，从而下调NLRP3、炎症细胞因子和细胞外基质的表达，减轻胰腺细胞受损和纤维化；也可通过上调肠黏膜组织的闭合蛋白-1，改善肠黏膜屏障功能，保护胰腺细胞。临床试验发现氧化苦参碱po、灌肠、iv和im都能治疗急性胰腺炎，也能增强奥曲肽或乌司他丁治疗急性胰腺炎的临床疗效。综述氧化苦参碱防治胰腺炎及其机制的研究进展。 急性胰腺炎发病凶险，并发症多，病死率为12%～15%[1]，而重症急性胰腺炎在国内的病死率为10%～30%，并且无特异的有效治疗方法[2]。慢性胰腺炎常见胰腺纤维化，目前没有针对胰腺纤维化的有效药物，治疗仅限于缓解症状或其并发症的处理，如中医药、外科手术、内镜治疗、胰酶替代治疗等，效果并不理想，且复发率较高[3]。氧化苦参碱是一种天然生物碱，在自然界主要存在于苦参Sophor flavescens Ait.、越南槐S. tonkinensis Gagnep.、苦豆子S. alopecuroides Linn.、白刺花S. davidii (Franch.) Skeels中。氧化苦参碱是苦参碱类生物碱中的典型代表，备受关注。大量研究发现氧化苦参碱具有广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、保护心、肝、肺、肾、脑、血管作用，对心脏有正性肌力、负性频率、抗心律失常作用，还有升高白细胞，平喘，抗溃疡，抗纤维化以及镇静、催眠、镇痛等中枢神经药理作用[4]。实验证明氧化苦参碱具有防治急慢性胰腺炎的作用，因此本研究综述氧化苦参碱防治胰腺炎及其机制的研究进展，为生产企业开发氧化苦参碱消化系统新适应症以及消化科医生临床应用提供参考。 1 防治实验性急性胰腺炎 褚卫建等[5]和李海军等[6]报道在给大鼠胰管内注射牛黄胆酸钠后15 min，每小时ip氧化苦参碱50 mg/kg，共3次，能对抗牛黄胆酸钠致大鼠血清和胰腺组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的过表达，不影响内毒素的过表达，进一步上调IL-10的表达，从而减轻急性坏死性胰腺炎的炎性细胞因子瀑布样级联反应，使大鼠24 h的病死率低于模型组；使平均生存时间显著延长。而庄建伟等[7]报道在用牛黄胆酸钠造模前给大鼠iv氧化苦参碱300 mg/kg，也能显著下调模型大鼠炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的表达。 张志强等[1]报道采用ip L-精氨酸1 750 mg/kg制备重症急性胰腺炎大鼠模型，然后直肠保留灌肠氧化苦参碱50 mg/kg，能显著降低模型大鼠血浆内毒素、D-乳酸水平，并显著上调结肠黏膜组织跨膜蛋白闭合蛋白-1的基因和蛋白表达，而正常大鼠灌肠氧化苦参碱50 mg/kg不影响上述指标。提示氧化苦参碱可通过上调闭合蛋白-1的表达，改善肠黏膜屏障功能，阻滞肠道细菌移位后造成的胰腺损伤的发生和发展。 NOD样受体蛋白-3（NLRP3）炎性小体参与重症急性胰腺炎的发生、发展[8]。陈伟等[9]报道氧化苦参碱能对抗脂多糖激活大鼠胰腺星状细胞蛋白酪氨酸激酶-2（JAK2）/信号转导子和转录激活因子（STAT3）信号通路，从而抑制NLRP3炎性小体活化、IL-1β和半胱天冬酶-1的蛋白表达，产生抗急性胰腺炎的作用。李仁礼等[10]报道预先加入氧化苦参碱500 mg/L能显著对抗H2O2引起的胰腺腺泡细胞高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的过表达、分泌到上清液中HMGB1蛋白含量和细胞质HMGB1占细胞总HMGB1比例升高，即能够抑制HMGB1表达和分泌，对胰腺产生出的抗氧化应缴性损伤的保护作用。 2 防治实验性慢性胰腺炎 夏时海团队[11-13]报道ip二乙基硫代氨基甲酸盐制作大鼠慢性胰腺炎模型后ip氧化苦参碱100 mg/kg，可诱导慢性胰腺炎大鼠胰腺细胞凋亡，模型组凋亡率显著升高；透射电镜检查可见氧化苦参碱组胰腺细胞出现明显的线粒体嵴不清、染色质浓缩、细胞核裂解、出现新月形小体等凋亡特征，而模型组胰腺细胞少见细胞凋亡出现，多数以坏死形式死亡。他们又在造模同时（预防组）和造模后1周（治疗组）每天ip氧化苦参碱100 mg/kg进行效果比较，发现预防组和治疗组使胰腺组织胶原纤维面积比均显著下降，并均能抑制胰腺组织内α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原和转化生长因子-β1（TGF-β1）的II型受体表达，提示氧化苦参碱是通过下调TGF-β1的II型受体表达，抑制TGF-β1信号通路，产生抗胰腺纤维化作用。 胰腺纤维化是慢性胰腺炎的主要病理改变。陈伟等[14]报道采用离体大鼠胰腺星状细胞LTC-14进行氧化苦参碱抗纤维化作用研究，发现500 mg/L氧化苦参碱预处理LTC-14细胞能对抗TGF-β1诱导LTC-14细胞中的α-SMA、纤连蛋白（FN）、I型胶原、NLRP3、半胱天冬酶-1和IL-1β的基因和蛋白的过表达，即氧化苦参碱可通过抑制NLRP3炎性小体活化产生抗胰腺炎纤维化作用。陈凯等[15]报道氧化苦参碱1 g/L可通过下调Smad2、Smad3、Smad4的基因表达和蛋白表达对抗TGF-β1致LTC-14细胞纤维化。 李嫚华等[16]报道氧化苦参碱能够对抗TGF-β1下调的LTC-14细胞的Gli2表达和上调胰腺导管癌PANC-1细胞的Gli2表达。刘百庆等[17]报道氧化苦参碱能够对抗TGF-β1上调Gli2、上皮间质转化相关转录因子Snail 1、Twist 1和波形蛋白的表达，下调上皮型钙黏蛋白的表达，即氧化苦参碱可通过上调LTC-14细胞的Gli2表达和下调胰腺癌细胞的Gli2、Gli1的表达，抑制TGF-β1诱导LTC-14细胞和胰腺癌细胞上皮间质转化，产生抗胰腺纤维化作用[18]。 陈凯等[19]报道氧化苦参碱1 g/L能够对抗TGF-β1诱导LTC-14细胞中的Smad2、Smad3、ZNF580和α-SMA的基因和蛋白过表达，对抗基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶组织抑制因子-1值下调，对抗I、III型胶原蛋白、FN、TNF-α和IL-1β的分泌水平升高，提示氧化苦参碱是通过抑制TGF-β1/ Smad通路的激活，下调ZNF580表达，阻滞胰腺星状细胞活化，使细胞外基质分泌减少，降解增多，减轻胰腺纤维化。 张斌等[20]报道氧化苦参碱也是通过抑制TGF- β1/Smad通路对抗二氯二乙基酯下调上皮型钙黏蛋白，上调波形蛋白、Anail 1、TGF-β1的II型受体以及磷酸化Smad2、Smad3的表达，抑制胰腺腺泡细胞发生上皮间质转化，减轻胰腺纤维化。 荣亚梅等[21-22]报道氧化苦参碱100、500、1000 mg/L能质量浓度和时间相关性地抑制LTC-14细胞增殖，预先加入氧化苦参碱500 mg/L能对抗脂多糖诱导LTC-14细胞过表达把关受体-4（TLR4）和TNF-α的基因和蛋白、核因子-κB（NF-κB）的核内移位，也能对抗脂多糖诱导TNF-α蛋白表达，但不影响髓样细胞分化因子-88的基因和蛋白表达，提示氧化苦参碱阻断TLR4/NF-κB信号通路是其治疗胰腺纤维化的机制之一。李如月等[23]报道氧化苦参碱500 mg/L能上调LTC-14细胞的miR-211-5p表达，也能对抗脂多糖下调miR-211-5p的表达，因此氧化苦参碱可能是通过上调miR-211-5p，从而阻断TLR4/NF-κB的炎症信号通路，抑制慢性炎症引起的纤维化反应。 而陈伟等[9]报道氧化苦参碱500 mg/L能对抗脂多糖激活LTC-14细胞的JAK2/STAT3信号通路，从而抑制NLRP3、半胱天冬酶和TGF-β1的蛋白表达，产生抗炎作用，抑制慢性胰腺炎的纤维化形成。 3 治疗急性胰腺炎 3.1 单用 徐丽琴[24]报道给30例急性胰腺炎患者在常规处理基础上加服氧化苦参碱胶囊，2粒/12 h，治疗7 d，与另外30例常规处理组比较，直到治疗第7天，加服氧化苦参碱组患者血清TNF-α、IL-1和IL-6才明显下降，平均白细胞恢复正常所需时间、血淀粉酶恢复正常所需时间、腹痛缓解所需时间均较常规治疗组明显缩短，能尽早减轻急性胰腺炎的临床症状，改善患者预后。 吴浩等[25]报道将口服氧化苦参碱改为保留灌肠给药，15例重症急性胰腺炎患者在用盐水清理肠道后使用氧化苦参碱200 mg保留灌肠12 h，与另外15例盐水100 mL保留灌肠比较，在治疗2、3 d时，氧化苦参碱灌肠组的血浆D-乳酸和内毒素水平均显著下降，提示氧化苦参碱保留灌肠不但能减少患者肠道内细菌含量，还能对肠黏膜屏障的损伤、细菌移位起到治疗作用。 李军等[26-27]也采用氧化苦参碱灌肠方法治疗40例重症胰腺炎患者，并与30例常规治疗组比较，结果在治疗第4天时，氧化苦参碱灌肠组的血TNF-α水平显著下降，到治疗第7天时TNF-α、IL-1和IL-6水平均显著下降，肠鸣音恢复所需时间、排气排便恢复所需时间、腹胀腹痛缓解所需时间、血清淀粉酶恢复所需时间、尿液淀粉酶恢复所需时间均较对照组明显缩短。 吴杰等[28]报道在腹腔镜下给10例重症急性胰腺炎患者进行氧化苦参碱200 mg/L腹腔灌洗12 h，与另外10例进行生理盐水腹腔灌洗12 h比较，治疗1、2、3 d，患者血浆D-乳酸和内毒素水平均显著下降。李军等[29]报道将20例腹腔灌洗组与20例静滴氧化苦参碱100 mg 12 h组比较，两组均能在治疗12 h后显著降低患者血清内毒素、超敏C反应蛋白和TNF-α水平，但静滴组较腹腔灌洗组下降更显著。而臧辉等[30]报道将60例重症急性胰腺炎患者均分3组，与20例基础治疗组比较，氧化苦参碱200 mg腹腔灌洗12 h组和灌肠12 h组均在治疗6 h时患者血清内毒素、超敏C反应蛋白、TNF-α和IL-1β水平显著下降，灌肠组的作用较腹腔灌洗组更强。 李军等[31]报道90例重症急性胰腺炎患者均接受早期肠内营养治疗和基础治疗，并均分3组，其中30例再接受氧化苦参碱200 mg灌肠12 h，另外30例接受氧化苦参碱200 mg腹腔灌洗12 h，结果灌肠组、腹腔灌洗组有效率均高于对照组；灌肠组降低患者血白细胞数、内毒素和TNF-α水平较腹腔灌洗组更强；急性生理标准评分（APACHE）均低于对照组；住院时间均少于对照组；继发感染发生率、多器官功能障碍综合征发生率、死亡率均低于对照组。可见氧化苦参碱灌肠较腹腔灌洗治疗效果更理想。 3.2 联合用药 周秀丽等[32]报道28例重症急性胰腺炎患者均iv或sc生长抑素类似物奥曲肽0.6 mg/d，其中14例再iv氧化苦参碱600 mg/d治疗5～7 d，结果加用氧化苦参碱组的腹痛症状缓解所需时间、首次排便所需时间较单用奥曲肽组显著缩短；APACHE评分显著降低；平均住院时间显著缩短；并发症发生率由41.3%降至29.7%。 吴培信等[33]报道40例重症急性胰腺炎患者均泵入乌司他丁120万单位，每6小时1次，其中20例再iv氧化苦参碱600 mg/d，结果治疗7 d，加用氧化苦参碱组的治愈率80%明显高于不加用组的52%；两组的血清淀粉酶、血糖、白细胞数均下降，血清钙均升高，也是加用氧化苦参碱组效果更好；加用组患者的腹痛腹胀缓解所需时间、首次排便所需时间、APACHE-II评分、平均住院时间、并发症发生率均显著少于不加用氧化苦参碱组。 任鹏程等[34]报道104例老年急性胰腺炎患者均iv乌司他丁每12小时10万单位，其中50例再iv氧化苦参碱600 mg/d，治疗2周，结果治疗1、2周后，两组患者血清淀粉酶、C反应蛋白、白细胞数、炎症因子TNF-α、IL-6和IL-8水平均较治疗前明显下降，加用氧化苦参碱组较不加用组作用更显著；加用组腹痛缓解所需时间、APACHE-II评分、平均住院时间均明显低于不加用组；总有效率为94.0%，显著高于不加用组的79.6%；并发症发生率为14.0%，显著低于不加用组的35.2%。 孙继芬等[2]报道185例老年重症急性胰腺炎患者均接受基础治疗，其中60例im氧化苦参碱400～600 mg/d，另外60例iv乌司他丁20万单位/d，另外65例为两药联用组，均治疗2周，结果治疗后第5天联用组血淀粉酶水平显著低于氧化苦参碱组和乌司他丁组；治疗第10天联用组患者血淀粉酶、白细胞数显著低于氧化苦参碱组和乌司他丁组，而血钙水平显著高于氧化苦参碱组和乌司他丁组；APACHE-II评分显著低于氧化苦参碱组和乌司他丁组；总有效率为89.23%，显著高于氧化苦参碱组的70.00%和乌司他丁组的66.77%；并发症发生率为12.31%，显著低于氧化苦参碱组的76.67%和乌司他丁组的50.00%。杨俊奎[35]报道im氧化苦参碱400～600 mg/d，能使iv乌司他丁20万单位/d对照组的总有效率由82.50%显著提高到95.00%；降血糖、血清淀粉酶和白细胞数以及提高血钙水平更优于对照组。 马德渊等[36]报道120例重症胰腺炎患者均给予基础治疗并泵入生长抑素250 μg/h和iv乌司他丁每12小时20万单位治疗，其中60例再iv氧化苦参碱150 mg/d，结果总有效率为93.33%，明显高于不加用氧化苦参碱组的80.00%；腹痛缓解所需时间、首次排便所需时间、血淀粉酶恢复正常所需时间、白细胞数恢复正常所需时间均显著短于不加用组；血清二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素、IL-6、IL-1和HMGB1也均显著低于不加用组，说明加用氧化苦参碱可增强生长抑素、蛋白酶抑制剂治疗重症急性胰腺炎的疗效，下调炎性细胞因子的表达，改善患者的肠黏膜屏障功能。可见氧化苦参碱联合用药协同增效时，仅需与一种生长抑素类药物或蛋白酶抑制剂联合使用即可，不必3种药物同时联用。 4 结语 氧化苦参碱具有防治急慢性胰腺炎的作用，其作用机制是：通过上调miR-211-5p的表达阻断TLR4/TNF-α、JAK2/STAT信号通路，抑制TGF-β1及其II受体的表达，从而下调NLRP3、炎性细胞因子和细胞外基质的表达，减轻胰腺细胞受损和纤维化；也可通过上调肠黏膜组织的闭合蛋白-1，改善肠黏膜屏障功能，保护胰腺细胞。临床试验发现氧化苦参碱po、灌肠、iv和im都能治疗急性胰腺炎，也能增强奥曲肽或乌司他丁治疗急性胰腺炎的临床疗效。氧化苦参碱治疗急性胰腺炎的疗效已得到证实。动物实验显示氧化苦参碱能防治慢性胰腺炎纤维化，临床医师应把研究重心从治疗急性胰腺炎转向防治胰腺纤维化上，因为慢性胰腺炎患者数大大超过急性胰腺炎患者，且无理想的治疗手段。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来 源：张明发，沈雅琴．氧化苦参碱防治胰腺炎及其作用机制的研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2021, 36(9): 1988-1992 .
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