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编者按：此文为第一版全国传染病专科医师培训教（2009）内容，经卢水华教授授权发出。欢迎专家学者们交流探讨，提出您们对于结核性脑膜炎的宝贵见解。 结核性脑膜炎是神经系统结核病最常见的类型，是结核菌侵入蛛网膜下腔引起软脑膜、蛛网膜进而累及脑血管、部分可累及脑实质病变的疾病。结核性脑膜炎在我国仍然为常见病，病死率高、致残率高，发病特点为儿童高于成年人，农村高于城市，北方高于南方，艾滋病病人患中枢神经系统结核病的危险性增加。  一、发病机制 结核性脑膜炎是一种严重的继发性结核病，继发于身体其他部位的结核病灶。绝大部分原发病灶分布在肺部和气管、支气管淋巴结，也可以是通过肠系膜淋巴结及泌尿生殖器的结核或骨关节结核。这些病灶中的结核菌通过病灶内或附近的破损的微血管进入血流引起菌血症，若进入中枢系统则有机会引起结核性脑膜炎。结核菌侵入中枢神经系统后，能否发病及病情的轻重和病变的性质差异很大，主要取决于结核杆菌的数量、毒力大小、机体的免疫力、血脑屏障是否完整以及患者对结核菌及其代谢产物的敏感状况等因素。 结核性脑膜炎的发病机制有两种学说： （一）结核菌菌血症直接引起脑膜炎学说：该学说认为结核菌进入血流后达到脑膜可直接引起脑膜炎，此情况多见于婴幼儿。 （二）结核球（瘤）发病机制学说：认为结核杆菌进入脑内后，在皮质、软脑膜、脑实质、脉络丛等处先形成结核病灶（结核球，又称Rich’s病灶），当病灶破溃时可以排出干酪样物质和结核菌到蛛网膜下腔，引起结核性脑膜炎。排出干酪样物质和细菌的数量和速度不同，可以使结核性脑膜炎表现为急性、亚急性和慢性。在临床上确能见到不少全身粟粒型结核病人并未患结核性脑膜炎，而有一些结核性脑膜炎患者也未患血行播散型结核病。 二、病理改变 （一）脑膜病变：结核性脑膜炎病人的脑膜混浊粗糙，在蛛网膜下腔内有炎性细胞和炎性渗出物，在脑底部，外侧裂、脑干周围及脑沟深处较多。炎性细胞主要为淋巴细胞和单核细胞，急性期也常见较多的中性多核白细胞、小片状干酪坏死，随着病程的延长，纤维和纤维组织增多，形成结核结节。 （二）脑实质病变：脑内病变既可以因为脑膜炎产生渗出物引起脑实质浅层病变，也可由血行播散到脑内，或脑内原有结核病灶(球)发生破溃所致。脑内除结核球外，尚有软化和坏死灶，是继发于动脉炎和血栓形成，少数是栓塞的结果。梗死常常是缺血性的，少数也有出血性的梗死。 （三）脑血管病变：脑动脉及其分支都在脑底和脑沟裂的蛛网膜下腔中。炎性渗出物浸泡和包埋动脉血管可引起动脉炎，甚至血栓形成，动脉腔变小甚至完全阻塞，引起脑缺血、脑软化。干酪样坏死物侵蚀小动脉壁，可破裂出血。静脉和毛细血管受侵机会较少。 （四）脑脊液通路阻塞及脑积水：脑室表面的室管膜常有数量不等的渗出物和结核结节。它们在脑室面上形成粟粒状小结节，若病灶位于脑室狭窄处，是各脑室系统不同部位发生不全阻塞的原因。脉络丛中可有结核病变，渗出物的机化可使脉络丛粘连，造成脉络丛积水，引起大、小囊肿形成，也可有小结核球形成，可与脑室壁粘连阻塞室间孔造成第四脑室的外侧孔阻塞。 （五）结核性神经根炎和脊髓病变：脑神经根和脊神经根常被埋于结核性渗出物中，炎性细胞常侵入神经根的间质中或神经束间，引起结核性神经根炎，这是临床上产生神经根刺激症状的原因；结核累及脊髓膜的同时也可累及脊髓实质，使脊髓实质发生软化、坏死，临床上表现为截瘫和盆腔障碍(大小便障碍)。 大多数结核性脑膜炎患者发病比较缓慢，典型经过为病初只有一般结核中毒症状，经过1~3周进入脑膜刺激期，出现一系列脑膜刺激征。结核性脑膜炎的临床症状可分为两大类：一般结核中毒症状和神经系统症状。一般结核中毒症状多为不规则发热、乏力、盗汗、纳差等，若合并身体其他部位结核灶可有其各自相应症状，如有肺结核可有咳嗽、咳痰；若为急性血行播散性结核病可表现为弛张热。以下主要述叙结核性脑膜炎的神经系统症状。 一、结核性脑膜炎的神经系统症状： （一）头痛：是最常见的症状，发生率93.0%~97.9%。是由于颅内炎性渗出物刺激脑膜，脑水肿时牵扯脑膜、颅内压增高时使脑膜、血管、神经末梢受刺激、牵拉所致。头痛部位广泛，可逐渐加重。头痛可呈搏动性、炸裂性和周期性，夜间及清晨加重。在咳嗽、屏气、排便时头痛可加重。 （二）呕吐：是第二常见的症状，发生率80%。是由于脑室膨胀，颅内压升高刺激迷走神经及延髓网状结构的呕吐中枢所致。多为喷射状，与进食无关。 （三）脑膜刺激征：以上描述的头痛、呕吐为脑膜刺激征的最常见症状。颈项强直、布氏征、克氏征是脑膜刺激征的重要体征，产生的机制是脑膜炎型渗出物刺激颈上节段和腰骶节段的脊神经后根所致。 （四）颅神经损害：颅神经功能受损主要是受颅底大量浆液纤维渗出物的刺激，包埋、挤压所致，颅内压增高也是原因之一。临床上以外展神经、面神经、视神经和动眼神经损害常见。 （五）意识障碍：根据程度不同分为嗜睡、昏睡和昏迷三级。出现昏迷表示大脑皮质广泛损害、脑干网状结构-丘脑髓核内核上网状激活系统损害或高度抑制的结果；颅内压增高、严重脑水肿、大脑缺血缺氧也能致意识障碍。持续性昏迷提示预后不良。 （六）瘫痪：由于结核性动脉内膜炎使管腔狭窄闭塞引起脑血循环障碍，引起脑血栓、脑软化。病变部位以大脑中动脉供血区域最常见，表现为对侧中枢性偏瘫，偏身感觉障碍，病变在优势半球还可引起失语。病变在脑干可引起交叉瘫，即对侧偏瘫，同侧颅神经（Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ）麻痹和交叉性感觉障碍。脊髓受损则表现截瘫和大小便功能障碍。 （七）脑疝：是结核性脑膜炎的严重并发症，也是结核性脑膜炎死亡的主要原因。临床上以小脑幕切迹疝和枕骨大孔疝多见，大脑镰下疝少见。 二、结核性脑膜炎的分型与分期 结核性脑膜炎的分型应该是既简明又能对临床治疗和预后判断有指导意义。目前尚无结核性脑膜炎统一的分型标准。结核性脑膜炎分型、分期的总体情况如下： （一）Poccuu分型（1948年）：①脑膜脑炎型；②脑膜炎型；③脊髓型；④精神病型。 1959年经前苏联保健部结核病研究所修改为：①颅底脑膜炎型；②脑膜脑炎型；③脊髓型。 （二）Erpheeff分型（1962年）：根据发病过程分为①急性②亚急性③慢性；根据部位分为①颅底型②脑凸面型③混合型；根据病理形态分为①渗出增殖型②脑膜脑炎型。 （三）张世荣分型（1964年）：①脑膜炎型：又分为无明显梗阻类，有梗阻类和重度梗阻类；②脑内结核性；③混合型。 （四）Gorden-Parsons分期：①Ⅰ期 病人清醒合作，无局限性神经体征或脑积水症；②Ⅱ期 病人清醒，可有局限性神经体征如斜视、偏瘫等；③Ⅲ期 意识不清，深度昏迷或谵妄，完全瘫痪。 （五）李荣锦分型（1979年）：①颅底脑膜炎型，包括轻型（单纯型、浆液型）和重型（颅神经损害和颅底粘连型）；②脑膜脑炎型；③脊髓型。 （六）陈施惠等分型分期（1991年）：①根据结脑病程分为早、中、晚、迁延期；根据病情轻重又分为轻、中、重三型。②临床分型为脑膜炎型、单纯发热型、神经症状型（假肿瘤型、脑血管病变型、截瘫或四肢瘫痪型、脑膜脑炎型。③脑外结核病。④化疗情况（化疗起始病程第几天，化疗方案）。 分型标准繁多，有必要探索制定出一个较统一的结脑分型标准。 一、脑脊液检查 结核性脑膜炎时脑脊液（CSF）的变化较早，是诊断的重要依据之一。常见脑压升高在180~200mmH2O(1.8~2.0kPa)以上，脑脊液呈毛玻璃状，细胞数多在（100~1000）×106/L，少数（5%以下）可超过1000×106/L。脑脊液白细胞分类以淋巴细胞为主，早期也可短暂期间以多核为主，随后转为单个核细胞占优势。 脑脊液生化改变，典型者糖和氯化物同时降低，蛋白升高。正常脑脊液糖含量约为血糖浓度的50%~60%，脑脊液含糖量降低的机制为细菌及白细胞利用增加和脑膜炎症细胞的代谢产物抑制了膜携带运转功能，使血糖向脑脊液运转发生障碍，脑脊液糖量减少，一般以低于45mg/dl（或低于同时检测血糖值的45%）有诊断意义，但是病程的早期也可无明显降低。氯化物含量的降低一般以低于700mg/dl有诊断意义，氯化物含量降低似比糖的指标敏感，其机制与葡萄糖降低相同，也有人认为氯化物降低与结脑患者血浆氯化物减少有关。蛋白〉45mg/dl为异常，在发生椎管蛛网膜粘连时，脑脊液呈黄色变，蛋白可达1g/dl以上，一般认为蛋白〉600mg/dl，椎管发生梗阻的几率明显增加。 脑脊液的结核菌检查是确诊的根据，但阳性率不高，且培养时间长，不能满足临床需要。采用脑脊液离心沉淀或静置，待析出薄膜后用沉淀薄膜涂片找抗酸杆菌或者培养结核杆菌，一般报道涂片阳性率10%~15%，培养阳性率20~30%。 结核性脑膜炎患者脑脊液中腺苷脱氨酶（ADA）及γ-干扰素明显升高，有较强的特异性和敏感性。早期结核性脑膜炎结核菌DNA-PCR检验有较高的阳性率。中、晚期患者脑脊液抗结核抗体IgG检测也常获阳性结果。检测脑脊液中结核硬脂酸具有较高阳性率和很高的特异性。 二、血液方面检查 部分患者呈轻度贫血，血沉加快，也可见水、电解质代谢紊乱。主要由于脑性低血钠症以及呕吐造成损失过多，食欲下降导致各种电解质成分摄入减少所致。 CT和MRI检查技术已广泛应用于结核性脑膜炎的临床工作。CT和MRI能显示结核性脑膜炎病变的部位、范围和某些性质，有助于判断结核性脑膜炎的病型、病期、病变程度和有无并发症，还可以指导选择治疗的方法，评价治疗效果并推测预后。 一、CT检查 结核性脑膜炎的CT检查可显示病变直接和间接两方面的变化。直接变化主要有脑实质粟粒灶、结核瘤、渗出物、钙化灶等，间接变化有脑水肿、脑积水、脑梗死、脑软化和脑萎缩。 （一）脑实质粟粒型结核 CT表现为广泛分布在大脑皮层和脑组织内细小等密度或低密度结节，强化扫描时密度增加，部分较大的结核结节呈环形强化。 （二）渗出物 CT扫描可见脑膜密度增高，脑池及大脑外侧裂变得不透明，强化扫描可见影像明显增强。当浆液性渗出物被纤维素性渗出物代替后形成结核性肉芽肿时，CT扫描可见各脑池轮廓和脑膜广泛密度增高。 （三）结核瘤 结核瘤可以发生于大脑或者小脑的任何部位，多位于天幕上，以额叶、颞叶、顶叶多见，天幕下多在小脑半球或蚓部。结核瘤根据不同的病期可表现为高密度、等密度或者低密度阴影，边缘可以清晰或与周围组织不能分辨。有学者将结核瘤的CT表现分为三类：①轻度密度增加的小盘状病变，周围伴有水肿；②高密度小盘状病变或大而不规则的联合病变，周围不伴有水肿（所谓成熟的结核瘤）；③脑白质低密度水肿，平扫时无明显肿块，增强后水肿区域密度增高，有轮廓清楚地盘状、环状病变（所谓未成熟的结核瘤）。 （四）脑积水 由于梗阻的部位不同和程度不一，表现为不同部位、不同程度的脑室扩张。小儿常较成人多见且明显。 （五）脑梗死、脑软化 常见于大脑中动脉支配的区域，其次为大脑中动脉、大脑前动脉共同支配的区域。可以单侧或双侧，可单部位或多部位，表现为低密度病变，强化扫描不增强。 （六）脑萎缩 主要表现为脑皮质轻度萎缩，萎缩的范围可广泛或者局限。 （七）钙化灶 高密度病灶，强化时密度不增加。 二、磁共振成像（MRI）检查 MRI是冠状、矢状和横断面三种平面扫描。影像显示比CT更加清楚。CT对脊髓的病变及某些不典型的结核性脑膜炎病例的脑底病变及侧脑池、视交叉、脑干周围的渗出物显示常不如MRI清晰。在渗出物、结核球、脑梗死、脑水肿阳性征象发现率上MRI均高于CT。 一、诊断 Ahuja等提出的结核性脑膜炎的诊断标准是：A.临床：发热和头痛>14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）。B.脑脊液：淋巴细胞数>20个，淋巴细胞占优势>0.6，蛋白>1000mg/L，糖<血糖60%，隐球菌和恶性细胞检查阴性。C.放射学：头部CT检查符合以下两条或更多：①脑基底部或大脑外侧裂渗出；②脑积水；③脑梗死；④脑回增强。D.神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核。 判断标准： （一）确诊结脑 ①具备临床标准A者；②CSF中分离到结核杆菌或组织学确诊。 （二）高度可能结脑 ①具备临床表现A者；②具备B、C、D的3条标准。 （三）可能结脑 ①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何2条。 （四）或许结脑 ①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何1条。 脑脊液中ADA、γ-干扰素升高，结核硬脂酸阳性，及TB-DNA PCR结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要依据。 二、鉴别诊断 结核性脑膜炎应与以下疾病鉴别 （一）病毒性脑膜炎：柯萨奇、埃可、流行性腮腺炎等诸多病毒均可引起脑膜炎。起病多急骤且高热伴肌痛、腹痛等，脑脊液中糖和氯化物不减低，蛋白常在100mg/dl以下。单纯疱疹性病毒性脑膜炎淋巴样细胞中可见显著的胞浆样包涵体。病毒性脑膜炎一般2~3周后可康复，脑CT无异常所见。目前国内已用单克隆抗体、酶联免疫吸附试验和免疫荧光快速诊断法检测脑脊液单纯病毒抗原和抗体，能及早准确地做出诊断。 （二）化脓性脑膜炎：由化脓性细菌引起，常急性起病伴高热、寒战。脑脊液白细胞明显增多可达数千×106/L以上，且以中性粒细胞为主，糖降低较结脑更为明显，脑脊液涂片可找到致病菌。血象中白细胞也明显增高，身体可有化脓性感染灶，若系脑膜炎所致常见皮肤出血点，一般不难区分，若经不规则抗生素使用后致表现不典型，需要注意鉴别。 （三）新型隐球菌性脑膜炎：临床表现及脑脊液改变与结核性脑膜炎非常相似，与鸽等鸟类有接触史，有长期应用抗生素、免疫抑制剂或糖皮质激素者应提高警惕。隐球菌脑膜炎也是HIV/AIDS患者最常见的机会感染之一。为排除隐球菌脑膜炎应常规行脑脊液涂片墨汁染色。脑脊液乳胶凝集试验检测隐球菌抗原有很高的阳性率。 （四）流行性乙型脑炎：秋季发病，急性起病，高热，神志障碍重，脑脊液化验改变轻是其特点。脑脊液细胞数轻度升高，糖和氯化物正常，蛋白质<1g/L有利于鉴别。 （五）脑脓肿：继发于身体其他部位的化脓病灶，可出现定位体征，CT有助于诊断。 （六）其他：如急性播散型脑脊膜炎：主要表现为发热、头痛、起病急，进展快，早期出现意识障碍、截瘫、括约肌功能障碍，而轻度脑脊液改变是其特征，呈集体发病。脑囊虫有时也易误诊，该病多以癫痫发作、精神障碍、颅压增高、脑脊液改变轻微为表现。脑CT对诊断有帮助，血清、脑脊液囊虫补体结合、酶联免疫吸附试验可帮助诊断。 结核性脑膜炎的治疗应采用以抗结核化疗为主的综合治疗措施，提高治愈率、降低病死率、减少后遗症。 一、抗结核化疗 肺结核治疗的原则如早期、联合、规律、全程、适量也适用于结核性脑膜炎的抗结核治疗。化疗也分为强化期和巩固期两个阶段，结脑化疗药物剂量一般比肺结核剂量偏大，疗程更长，不宜采用间歇给药。结核性脑膜炎化疗尚需考虑血-脑屏障、药物的通透性因素。一般认为在脑膜无损伤炎症的情况下，INH、PZA、1314TH、1321TH可在脑脊液中达到有效药物浓度，其中INH在投药1小时后即可在脑脊液中达到峰值。在脑膜炎症期，利福平可以通过并在3~4小时后达到治疗浓度，而且可以保持浓度水平达12小时以上，但是该药在脑膜炎症消散后是否还能达到有效治疗浓度尚有争议。EMB与RFP相同，在脑膜炎症时能够透过血脑屏障，SM、PAS等药物即使在脑膜炎症时也不能保证有效的药物浓度。 成人常用剂量：INH 0.6~0.8g／d（联合RFP时INH 0.4~0.6g／d），RFP 0.45~0.6g／d，PZA 1.5g／d，EMB 0.75~1.0g／d，SM 0.75~1.0g／d（肌肉注射），PAS 8~12g／d，AMK 0.4g／d（肌肉注射），1321TH0.6~0.9g／d。 一般采用四药联合HRZE方案，强化期3~4个月，总疗程12~18个月，也可以根据脑脊液常规、生化结果恢复正常后继续抗结核治疗不少于6~8个月计算总疗程。 近几年国内外有关耐药结核菌的报道逐年增多，结核性脑膜炎患者应早期尤其化疗前积极送检脑脊液培养，争取药敏结果，指导治疗。规则治疗疗效不佳者要考虑耐药可能。 二、肾上腺皮质激素的应用 肾上腺皮质激素（以下简称激素）具有抗炎、抗过敏、抗纤维化、减轻脑水肿等作用，在强力、有效的抗结核治疗的基础上使用激素可获得良好的效果。但治疗指征、剂量和疗程尚存在不同的意见。使用激素应有明确的目的，主要是促进脑及脑膜的炎症消散和吸收，防止纤维组织增生和动脉炎等。对渗出病变疗效好，急性期越早使用越好；对晚期结核性脑膜炎疗效较差，激素使用剂量不宜过大，时间不宜过长。激素使用的具体剂量和时限应根据机体的反应性、病变的性质和轻重等因素决定。 成人一般口服泼尼松30～40mg/d,急性期患者多有呕吐，服药后不能保证吸收，对重症患者采用静脉给药氢化可的松200mg/d（或地塞米松10mg/d）。情况好转后改为口服泼尼松。临床症状和脑脊液检查结果明显好转，颅压大致正常，病情稳定后开始减量，首次减量约在用激素后3~5周，以后每7~10天减量一次，每次5 mg，总疗程8~12周左右，总疗程不宜超过3个月。使用激素过程要密切观察其副作用和并发症，并根据具体情况做出及时处理。 三、颅内高压的处理 结核性脑膜炎在临床上往往以颅压高为主要表现，在急性期尤为显著，严重时可造成脑疝甚至危及生命。积极防治高颅压，使患者度过急性期，争取时间是抢救患者的关键。结核性脑膜炎高颅压主要原因有脑水肿和脑积水，急性期常以脑水肿为主，而晚期多以脑积水为主。脑水肿和交通性脑积水引起高颅压临床应使用脱水治疗，通常选用高渗性脱水剂如：甘露醇、山梨醇、尿素等。常用甘露醇125~250ml静脉滴注，30分钟滴完，可维持降颅压效果4~6小时。需要时6小时可重复使用。为加强降颅压效果也可与利尿性脱水药物联合使用，如速尿20 mg/次，静脉注射或静滴。乙酰唑胺能抑制脑脊液的生成，同时产生利尿脱水作用，在结核性脑膜炎高颅压时可使用，成人0.25 g/次，每日3次。使用脱水剂要注意防止电解质紊乱。梗阻性脑积水引起的高颅压，脱水剂效果不理想。对慢性梗阻性脑积水患者可采用口服乙酰唑胺及甘油制剂降颅压，效果仍不好可考虑侧脑室分流术，对急性梗阻性脑积水引起的高颅压可行侧脑室引流术，若梗阻不能缓解，进一步可考虑侧脑室分流术。 四、鞘内给药或侧脑室给药的选择 不常规推荐，但经常规治疗效果不佳的极少数病例可在全身治疗的基础上选用鞘内或侧脑室局部给药治疗（后者只能在侧脑室外引流的条件下使用），对提高晚期重症结核性脑膜炎的疗效和防止蛛网膜下腔形成粘连、梗阻和导致慢性脑积水有一定的效果。 鞘内和侧脑室注射药物的剂量成人一般采用醋酸泼尼松12.5~25 mg/次，异烟肼50~100 mg/次，若考虑耐药也可以使用阿米卡星50~100 mg/次，每周2~3次，10次为一个疗程，可进行2~3个疗程。 结核性脑膜炎是病死率、致残率较高的疾病，早年有报道结核性脑膜炎发病后5天开始治疗，病死率6.2%，第10天开始治疗，病死率29.2%，第15天开始治疗，病死率52.7%。虽然目前抗结核化疗有了很大的进展，但是早期治疗仍至关重要。早期诊断、早期治疗、适当使用激素，妥善处理高颅压是提高结核性脑膜炎治愈率、减少病死率、降低致残率的关键。 |
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