中年男性,因右肺周围型肺癌并淋巴结转移接受Pembrolizumab单药治疗,2周期治疗后患者体力状态较前改善,但突然出现呼吸困难,是感染?肿瘤进展?还是其他原因?背后隐藏着怎样的故事? 病例介绍 主诉:发热、咳嗽2月余 现病史: 既往史、个人史、婚育家族史: 入院查体: 辅助检查: 目前诊断 右肺中叶鳞癌(cT2N3M1b IV期) 纵隔淋巴结转移 隆突下淋巴结转移 左肾上腺转移 治疗与转归 入院后患者入组默沙东MK3475-407临床试验,予Pembrolizumab/安慰剂+TC治疗,具体为:Pembrolizumab/安慰剂 200mg、紫杉醇360mg、卡铂720mg,过程顺利,2、4周期后评估疗效为部分缓解(PR)。 按照试验设计,4周期Pembrolizumab/安慰剂+TC治疗后予Pembrolizumab/安慰剂治疗1周期,因咳嗽症状加重,复查胸部CT(图1A、1B),评估疗效为疾病进展(PD),进展后试验揭盲为安慰剂组。 后予患者Pembrolizumab单药治疗,2周期治疗后患者体力状态较前改善,但突然出现呼吸困难,无咳嗽、咳痰、发热等其他症状,完善血常规、肝肾功、D-dimmer均正常;hsCRP、PCT、G试验、GM试验、隐球菌抗原、痰病原学等感染筛查均阴性;胸部CT(图1C、1D)示:右肺中叶肿瘤较前略减小,纵隔多发肿大淋巴结较前略增大,压迫气道。复查气管镜(图1E):左主支气管粘膜增厚浸润改变,表面覆有坏死物,管腔狭窄明显。行支气管支架置入术,术后管腔狭窄明显减轻,患者呼吸困难症状缓解。 图1:胸部CT (A、B:安慰剂+TC治疗1周期后;C、D:Pembrolizumab单药治疗2周期后;E:支气管支架植入后) 纵隔多发淋巴结较前增大的原因?目前最可能诊断是? 诊疗思路 鉴于患者在免疫治疗后体力状态明显好转的情况下,出现纵隔淋巴结增大,考虑假性进展可能。 此外,免疫治疗可导致结节病样反应(sarcoidosis-like reaction),是一种相对少见的免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,irAE),可表现为治疗后肺门淋巴结的肿大,导致临床医生误判为肿瘤进展,但该例患者无典型结节病样表现[1–5]。 最终诊断 右肺中叶鳞癌(cT2N3M1b IV期) 纵隔淋巴结转移 隆突下淋巴结转移 左肾上腺转移 免疫治疗后的假性进展 治疗与转归 考虑假性进展可能,继续予患者Pembrolizumab单药治疗1周期,治疗后患者出现发热,呼吸困难,咳嗽,大量黄脓痰。复查胸部CT(图2F, 2H)示 :吸入性肺炎,纵隔淋巴结较前明显缩小,评估疗效PR。复查气管镜(图2G)示:近隆突处后壁瘘口存在,周围肉芽增生,表面较多坏死物覆着,其中左侧较大肉芽片随呼吸摆动,至左主口轻度动态狭窄。左主支气管支架在位良好,网眼肉芽增生,行左主支架近端增生肉芽冷冻清除治疗。予患者食管支架置入和鼻空肠营养管置入,并予抗生素和肠内营养支持治疗。 后继续予患者Pembrolizumab单药治疗3周期,后复查胸部CT示:右肺下叶多发结节、斑片影,考虑吸入性肺炎(图2I);气管食管瘘较前增大(图2J);纵隔淋巴结继续缩小(图2K)。再次予患者食道支架置入,同时予抗生素治疗。 继续予患者Pembrolizumab单药治疗2周期,复查胸部CT(图2M, N)示:右主支气管起始部狭窄,腔内痰栓可能。考虑患者因食管支架压迫右主支气管导致气道狭窄,最终患者因肺部感染、呼吸衰竭死亡。 图2:患者疾病进展及影像学变化 讨论 病例分析 该例患者接受pembrolizumab治疗的早期,首先出现了假性进展。这种假性进展通常是因为肿瘤组织中大量淋巴细胞浸润,攻击肿瘤细胞,细胞坏死后局部组织炎症反应明显,导致影像学上肿瘤体积略增大。但同时随着肿瘤细胞的坏死,瘤体缩小,局部可形成窦道。该例患者,因为局部形成气管食管瘘,继而反复误吸,导致吸入性肺炎,最终患者因为呼吸衰竭死亡,这种致命性的窦道形成严重缩短了免疫治疗给患者带来的生存获益。所以,如何避免和处理这种致命性的并发症尤为重要。同样重要的问题是,出现此类并发症时,是否应该继续pembrolizumab治疗。大家在使用免疫治疗药物治疗中央型肺癌应该时刻警惕该类并发症,给予足够重视,并在临床和科研工作中不断积累经验,探索最佳的临床处理策略。 免疫治疗后假性进展 1、定义 患者经过免疫治疗以后,肿瘤体积先是增长或出现新病灶,但继续治疗后肿瘤缩小甚至消失,这种现象被称为假性进展[6]。 2、分类 根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%[6]。 3、发生率 在不同肿瘤中,免疫治疗引发假性进展的发生率不同,恶性黑色素瘤患者假性进展发生率约为2.8%-15.8%,非小细胞肺癌0.6%-5.8%,头颈部鳞癌约1.8%,泌尿系统肿瘤1.5%–7.1%,间皮瘤约6.9%,肾癌5.7%–8.8%,默克尔细胞癌约1.1%[7]。 4、机制 如下图所示[8],假性进展的机制发生包括两方面:一方面,抗肿瘤免疫反应的激活需要一段时间响应,具有延迟效应,在免疫治疗充分起效前肿瘤细胞继续增殖;(2)免疫治疗后肿瘤组织中大量淋巴细胞等免疫细胞浸润,肿瘤局部组织炎症反应明显,导致影像学上肿瘤体积略增大。 图3:假性进展机制 5、鉴别诊断 本例小结 对于接受免疫治疗后一般情况改善,但影像上病灶增大或出现新病灶的患者,要想到假进展的可能性,及时作出鉴别诊断。 参考文献 (可上下滑动浏览) 原文发表于Wang, H., Zhang, L., & Liu, W. (2019). Tracheoesophageal Fistula Caused by Successful Response to Pembrolizumab in a Patient With Squamous Cell Lung Cancer. In Journal of Thoracic Oncology (Vol. 14, Issue 7, pp. e141–e143). 文字来源:王汉萍 张力;文字整理:刘潇衍 |
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