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Hi 天使-魔鬼-天使，反应停的60年恩怨 1.天使-孕妇的理想选择 1953年，瑞士一家名为Ciba的药厂，合成了一种肽胺哌啶酮药物，中国称之为“反应停”。Ciba的药厂初步实验表明，此种药物无明确的临床疗效，便停止了研发。然而，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司对“反应停”颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员 在这两项研究过程中发现“反应停”具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1956年，“反应停”在西德上市，1958年又在英国销售。先后被批准可以销售的国家包括欧洲11国，非洲7国，亚洲17国。  那是一个新药发展的黄金时代。近20年间成功用于临床的新药达40种以上，普通市民对新药的接受度大大增强。再加上“反应停”具有良好的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现“反应停”有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。反应停成为“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生的处方就能购买到反应停。“反应停”一度成为孕妇们口中的神药，被誉为“西德的保胎药”。[1] 2.魔鬼-心有余悸 1956年12月25日，追踪调查显示的世界第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿出生了，而这在当时并未引起人们足够的注意。 在美国，有报道称：猴子在怀孕的第23到31天内服用“反应停”会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终FDA也没有批准此种药物在美国的临床使用。而这也并未影响反应停在其他国家的销售。 直到1960年左右，欧洲畸形婴儿出生率的明显上升才引起医生们的关注。这是当时西德报道的一种罕见的畸形婴儿：新生婴儿四肢非常短小，状如海豹的肢体，手臂和腿的长骨细小，称为“海豹胎”婴儿。反应停恐怖的副作用不止于此，这些新生婴儿除了四肢畸形，还会发生腭裂和内脏畸形，有的还是盲儿或聋儿。  1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦可布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。他将自己的发现与疑虑以信件的形式发表在英国著名的医学杂志《柳叶刀》上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家。最后因越来越多的临床报告，Chemie Gruenenthal公司于1961年11月底从联邦德国市场上召回反应停。  而此举为时已晚，人们此后陆续发现了1万到1.2万名母亲因服用反应停而导致出生缺陷的婴儿。其中，将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。加上Chemie Gruenenthal公司在此后一段时间内不承认反应停的药理毒性，虽然在联邦德国和英国反应停已经被停用，但在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停依然被继续使用，导致更多畸形婴儿的出生。[2] 3.噩梦惊醒后的处置与反思 1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家公司的案件。1970年4月，Chemie Gruenenthal公司向控方支付1.1亿德国马克的赔偿金。12月，法庭撤销诉讼，但同时承认反应停的致畸性，并提醒制药企业在药品研发过程中以此为鉴。 “神药”跌下神坛，前后仅5年。在当时，药物发展的黄金时期，研发人员没有警惕可能出现的问题，学科间的配合渗透不完善，药物试用未采取谨慎地有步骤地扩大的方针。结果在一般药理试验之后短时间内大量上市，因而造成惨剧。加上当时政府还没有系统的新药管理法规，缺乏审批新药必须的质量控制依据，让不符规定的新药轻易上市。 1966年，国际会议召开，制定了新药的试验规程。1972年，美国修订公布了第二版抗癌药物筛选方案试验规程，对新药研发具有普遍的参考意义。至此以后，药物研究走上严密系统且完善的道路，新药发展迈入新阶段。[3]  4.天使-“反应停“的重生 “海豹胎”婴儿让反应停一度臭名昭著，从此隔绝于孕妇，但并非所有药学家都给它判了死刑。就在它声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现，反应停对麻风结节性红斑有很好疗效。此后，又有研究表明，反应停可用于多种癌症的治疗。1998年，反应停率先被美国药监局批准上市。现在，“反应停“已默默改名为”沙利度胺“，在临床医生的严格指导下，用于皮肤科、免疫科、肿瘤科等患者的治疗。由臭名昭著到光环加身，反应停先可用于治疗强直性脊柱炎、血管畸形所致消化道出血、类风湿关节炎、骨髓纤维化、结节性脂膜炎、狼疮性脂膜炎、坏疽性皮肤病、多形性日光疹……反应停的暗夜已经过去，崭新一页已经翻开。[4] 5.科学通过学习错误而进步 著名的科学哲学家卡尔波普尔有一句名言：“科学通过学习错误而进步“。这句话特别适合于医学。”反应停“曾经带来的噩梦已无法逆转，但错误的意义不是停止，而是重新开始。医学，作为一门生命科学，永远在跌跌撞撞中向前。[5] 参考文献 1. 文执, ”反应停“：五十年恩怨. 科学史话. 2. 史志诚, 1956年欧洲“反应停”事件. 毒理学史研究文集 2006. 3. 苏怀德, 从反应停事件中吸取教训. 中国药学杂志 1989. 4. 常怡勇, 反应停,由臭名昭著到光环加身. 2012. 5. 邱仁宗, 译后评论：从错误中学习和进步. 英国医学杂志中文版 2002. 作者简介 马彧，南京医科大学第一临床医学院2020级本硕博班 本文为《医学史》课程作业 医学的历史与文化 微信号 : YIXUELISHI |
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