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这是《肠道产业》第 842 篇文章 结肠癌（colon cancer，CC）是常见的发生于结肠的消化道恶性肿瘤，其形成发展与环境和遗传因素有关。目前结肠癌的治疗方法主要有外科手术、放射治疗和化学治疗等，然而尽管进行了手术和辅助治疗，但仍有5%～30% 的结肠癌患者复发，因此结肠癌仍然是一个主要的全球健康问题。 今天，我们共同关注结肠癌，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。结肠癌（colon cancer，CC）是常见的发生于结肠的消化道恶性肿瘤，属于非传染性疾病，其与直肠癌统称为结直肠癌（colorectal cancer，CRC）。CC 的发病率位列胃肠道肿瘤的第 3 位，40~50 岁年龄组发病率最高，慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。与其它癌症患者相似，CC 患者早期并无明显症状，但伴随着病情发展，会出现腹痛腹胀、乏力、消化不良以及便血等症状。左半结肠癌主要表现为急慢性肠梗阻和粪便带血或粘液，而右半结肠癌多见有肿块和贫血等症状。在 CC 最早期，结肠粘膜上会形成息肉，随后根据癌细胞的形成扩散情况分为四个阶段：第一阶段息肉发展为肿瘤并侵入粘膜内层，癌性部分与正常组织处于分离状态，若能及时发现治疗，患者存活率高达 95%；第二阶段癌细胞扩散到结肠以外，但是并未转移到淋巴结，术后患者的存活率为 85%；第三阶段癌细胞已经扩散到整个结肠壁，也扩散到周围的淋巴结，生存率在 30～60% 左右；第四阶段癌细胞已迅速转移到身体的其它部位或器官，如肝脏、卵巢等，存活率仅为 3% 1 。全球每年约有 109 万 CRC 新诊断病例，55 万人因此死亡。预计到 2030 年，全球范围内 CRC 负担将增加 60%。来自西方国家的最新数据表明，在 CRC 患者中，CC 患者占比高达 70%，尽管进行了手术和辅助治疗，5%-30% 的 CC 患者仍有复发2-3，因此 CC 仍然是一个主要的全球健康问题。概括来说，CC 的形成与发展受遗传和环境两方面因素的影响。大多数 CC 病例为散发性，无明显遗传倾向或家族史。腺瘤性肠息肉病（Apc）基因突变被公认为是 CC 发生的早期步骤4。Apc 基因突变后产生的一系列基因突变、表型和病理改变（如侵袭性大肠癌 p53 抑癌基因的缺失），使肿瘤抑制功能失活，从而引发了癌症5-6。Apc 基因突变的原因尚不清楚，但可能与饮食、吸烟、环境危害、病毒和不同个体的生活方式有关7。另外，超重和肥胖，久坐，大量饮酒，低纤维和高脂肪饮食，食用红肉、加工肉和烧焦肉等也会增加 CC 患病风险3,8。比如，有学者对结肠癌和膳食纤维摄入关系进行了 meta 分析，发现膳食纤维摄入与结肠癌患病风险呈负相关9。除散发性非遗传性病例外，也有小部分 CC 患者（占比约为 8%-15%）具有遗传倾向1,10,11。最近，有多项研究表明，干细胞和组织环境与肿瘤的发展进程间有着复杂的关联。Yum 等人12构建了一种致癌基因相关的多色报告小鼠模型，利用该模型，发现含有 Kras 或 Pik3ca 致癌突变的肠隐窝会改变自身和邻近正常细隐窝的细胞组构和干细胞巢的信号环境，增加周围正常干细胞的分化率。Van Neerven13和 Flanagan14使用了体外细胞共培养系统，发现与具有 Apc 突变的细胞一起生长的或暴露于具有 Apc 突变细胞培养基质中的野生型干细胞，相比于那些暴露于野生型干细胞或其基质中的野生型干细胞而言，具有较慢的类器官形成和生长速率，说明具有 Apc 突变的细胞对野生型干细胞产生不利影响。这三项研究共同揭示了恶性肠干细胞能够促进邻近干细胞分化为特殊的、增殖较少的细胞，损害正常细胞竞争的适应性，并提升恶性细胞的适应性，从而在肠道中赢得竞争，促进癌症的发生，提示了肠道部位癌症的发展新制。 图.哺乳动物肠道中的细胞竞争促使肿瘤形成：肠道中携带促癌突变的干细胞会影响隐窝结构中邻近的正常干细胞（图片来源：Nature）。人类胃肠道中有超过 100 万亿的微生物，其中大部分位于结肠中。宏基因组研究表明人类肠道中未被培养出来的细菌种类多达上千种，其中许多至今仍未分类。宿主和微生物之间的共生关系对生理功能和整体健康有深远的影响。微生物组提供和参与了多种功能，包括提供必需的微量营养素、调节免疫反应、调节肠细胞功能、影响代谢，同时能阻止病原微生物定植。微生物多样性改变、免疫反应受损以及致癌或基因毒性物质的释放是促使癌症发生的主要微生物诱导机制15-18。至今为止，已经有许多研究表明肠道菌群与 CRC 的发生发展有关。研究人员发现不同阶段和不同类型的 CRC 患者的肠道菌群具有一定差异。结肠腺瘤性息肉病（CAP）是 CRC 的前体病变，研究表明，CAP 患者肠道中拟杆菌和柠檬酸杆菌占优势，而乳酸杆菌等微生物的比例极低20。Wu 等人报道，晚期有淋巴结转移的 CRC 中厚壁菌门的数量高于无淋巴结转移的 CRC，此外该团队还发现右侧 CRC 中有大量的幽门螺杆菌。19肠道中的某些菌株会表达特定的微生物毒性基因，包括大肠杆菌、空肠弯曲杆菌等，进而可能会促进 CRC 的发展22,23,25。最近的研究还发现分布在近端结肠的具核梭状杆菌，能够分泌淀粉样毒力因子（FadA），促进细胞增殖和 DNA 的损伤。Kashani 等人的研究表明，在人类 CRC 患者中，所有结直肠癌组织活检均定植有 fadA 阳性的具核梭状杆菌，这表明两者之间存在密切关系22,23。另一种与 CRC 密切相关的细菌是解没食子酸链球菌亚种。研究发现该菌株表达的 VII 型分泌系统（T7SS）可促进其与结肠细胞的粘附，并增强其肠道定植，从而介导了该微生物对结肠肿瘤的促进作用 21。除了细菌，真菌可能也参与了 CC 的发展。南京大学王婷婷团队在 EMBO Journal 近期发表的研究工作详细探索了肠道真菌与结肠癌之间的关系。该团队通过小鼠突变体、粪菌移植、真菌定植等方法发现，白色念珠菌可以显著促进结肠肿瘤的发生，揭示了真菌与结肠癌进展的关系26。不断发展的证据表明，肠道菌群的改变可能与包括 CC 在内的 CRC 紧密相关。CRC 不仅可以通过调整饮食结构、转换生活方式等途径进行预防，如果能够在早期诊断，它也是最可以治疗的癌症之一。其中，CC 的传统治疗方法包括息肉切除术、外科手术、放射治疗、化学治疗和靶向治疗等。治疗方法主要取决于疾病发展的阶段，在早期阶段一般采用外科手术和辅助性化疗等方式，而在中后期则是化疗、生物靶向治疗、免疫治疗、放射治疗和射频消融等治疗方法3。近几年，随着对 CC 发病机制的认识逐渐加深，新型疗法层出不穷。一氧化氮（NO）及其内源性生成者 NO 合成酶（NOS）引起了广泛关注。在结直肠癌的许多信号通路中，NO 被认为是一种重要的介质，这些通路与癌症的发生、转移、炎症和化疗/放射抵抗密切相关。因此，NO/NOS 被认为是调控 CRC 发生的希望靶点。临床相关的 NO 供体已被开发用于 CRC 治疗，以向肿瘤部位输送高水平的 NO。值得注意的是，诱导型NOS（iNOS）在炎症相关 CC 中普遍过度表达。iNOS 抑制剂的开发有助于 CRC 的靶向治疗，具有临床益处27。但是该疗法仍然具有争议性，有研究报道，在 CRC 患者中，低水平的 iNOS 与不良预后相关，且患者的低存活率与肿瘤组织中高水平的 iNOS 之间存在相关性。因此，仍需要对其机制进行深入研究，阐明其用于治疗CC的可行性28,29。肠道菌群研究的日渐深入，引起了人们对使用益生菌治疗干预结直肠癌的兴趣。张先正团队在最近发表的研究中，制备了一种联合益生菌（丁酸梭菌）与益生元的新型制剂——益生元（化学修饰的右旋糖酐）包裹益生菌孢子，经口服后，发现该制剂可调节小鼠的肠道菌群，并能够富集于病灶附近，从而安全有效地抑制小鼠的皮下及原位结肠癌30。之前也有研究报道，干酪乳杆菌 ATCC334 能够产生铁色素并分泌至培养基中，对结肠肿瘤细胞有很强的肿瘤抑制效果，抑制效果优于顺铂及 5-氟尿嘧啶，并且对肠道非癌细胞的副作用较小31。另外，其他类型的药物也在不断发展。ERAS-007 是肿瘤精准治疗公司 Erasca 研发的一种细胞外调节蛋白激酶 1/2 抑制剂，目前作为单药或联合其它激酶抑制剂治疗各类肿瘤开展了多个临床试验。今年 9 月份，用于评价候选药物 ERAS-007 联合其它靶向药治疗胃肠道癌症的 1b/2 期临床试验 HERKULES-3 研究，首例患者开始接受治疗。期待随着对 CC 了解的日渐深入，未来有更多的药物可以满足当前 CC 患者的需求。1.Mishra J , Drummond J , Quazi S H , et al. 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