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前不久，美国的人工智能（AI）药物研发企业英矽智能（Insilico Medicine）宣布完成第一例澳大利亚健康志愿者的临床给药，这是继今年2月Insilico公布只用不到18个月就发现特发性肺纤维化（IPF）新靶点和候选药物的消息之后，在药物研发领域的又一重大里程碑。英矽智能的研发进展何以能如此之快？其摒弃传统研发思维，大胆应用新技术赋能的策略起到了关键作用。 不破不立，英矽智能的阶段性成功正是得益于其打破了传统的制药模式，使用AI技术克服了传统药物研发的缺点。制药行业的反摩尔定律使得药物开发的成本越来越高，成功率也不断下降，亟待新技术、新模式来改变现状。传统模式是以试验为主的研究方式，高度依赖于药物研发人员的个人经验与创造力，研发效率低且成本高，而AI技术则能在多个药物研发环节赋能研发人员，从而实现降低研发成本和增加研发效率的效果。 人工智能系统通过结合大数据、云计算、机对机通信和物联网技术，实现自主操作和深度学习，从而起到补充人类智能、节省时间、提高效率和降低成本等诸多优势。得益于结构化和非结构化科学数据的增加，AI对目标分子结构和特异性的理解有很大提升，可赋能于药物发现的各个环节，包括靶点识别、初筛、先导化合物筛选、候选药物选择，临床前研究和临床试验设计。就如同在钥匙库里给疾病靶点自动筛选出一把完美的钥匙，发现效率相较传统方法有了巨大飞跃。 当前AI技术在药物研发中的应用还处在“早期成熟”阶段，其对研发效率、有效性和生产力有待进一步验证，而目前AI药物发现的阶段性成果所体现出的“突破性”让人对智能医药研发的未来充满想象。现阶段AI技术在药物研发的应用主要体现在四个方面：靶点和早期药物发现；小分子化合物的结构设计、分子生成和优化；临床试验设计；现有药物的再利用。1. 靶点和早期药物发现方面，主要包括分析数据集、形成假设并产生新的见解，确定新的候选药物，分析健康和患病受试者的样本数据，从而发现新的生物标志物和治疗靶点。现今用于药物发现的AI技术是从早期的机器学习（ML）和化学信息学概念演变而来。人工智能驱动的发现平台可以从大量复杂、不同的多组学数据中提取和合成与靶点相关的信息，从而更好地了解靶点生物学，发现疾病与靶点的关联，并识别与疾病有密切联系的靶点，从靶点的筛选时期即可推断如何减少II期临床疗效不佳的可能；2. 小分子化合物的设计、生成和优化方面，则是利用人工神经网络（ANN）等算法，提取化合物不同层面的特征，然后根据这些特征再进一步进行预测药物的特性，如药物的稳定性和药代动力学特征；3. 临床试验设计方面，智能算法可优化临床试验的研究设计，它还可分析病历，从而确定能从新疗法中获益的患者，为临床试验寻找出理想的受试者；4. 药物再利用在人工智能的赋能下更具吸引力和实用性。与传统的药物发现策略相比，具有较高的临床潜力和较低的成本。通过ML来为指定的适应症从现有药物数据库中筛选出最有希望的候选药物，并应用各种直接和间接证据来产生假设，包括分子和临床数据。基于人工智能的技术特性和其不断发展成熟的趋势，新的研发模式或路径将会应运而生，也将从根本上改变传统研发成功率低及随之转嫁到患者身上的高成本问题。药物开发的失败主要有两个原因，即缺乏安全性和缺乏疗效，而AI技术能更很好地改善这两个问题。ML通过利用人类遗传学数据，不仅可以预测治疗效果，还可以阐明与特定药物和/靶点相关的安全问题。ML算法的一个有吸引力的应用是在临床前设计阶段预测小分子的 ADME性质和毒性。ML和AI模型有望开发更安全的药物，可以绕过常见的陷阱，不仅因为毒性，还有微生物组的相互作用或血脑屏障通透性。最近探索的不良反应子集描述了使用神经网络架构进行药物相互作用预测，利用多种药物特征，例如结构、MOA、不良反应、转运蛋白等。在临床前阶段对候选药物的药理学特征进行深入、多方面的了解，可以成为促进临床试验进展和降低药物损耗率的宝贵资源。得益于上述这些优势，AI在药物开发阶段最大的优势是能预测候选药物的临床试验成功率，从而让公司能够选出最具成功潜力的候选药物，实现公司资源的最优化配置。因为临床试验严格的入组要求，目前的药物开发仅关注全球7%的人口，而人工智能技术的有望给剩下人群带来了新的机会。因为人工智在量身定制药物开发的潜力，使开发药物真正适合其使用群体，很可能实现为药物定制化甚至个性化。最近的研究表明，使用生物标志物进行患者分层的临床试验具有更高的成功率。当前的疾病生物标志物识别方法主要依赖于固定的组织学样本和静态生物标志物，其信息容量和可靠性往往有限。机器学习在生物标志物发现和药物敏感性预测中的应用可以提供快速且经济实惠的精准医疗方法，可以帮助患者分层并提高临床成功率。跨人群一直是药物开发一大课题。不同国家的患者人群具有不同的特点，如中国的患者跟美国的患者在服用同一种药物后可能会有不同的疗效及不良反应，AI技术的潜力在设计针对特定人群的药物提供了潜在解决方案。得益于高通量测序技术、冷冻电镜等各类组学技术的飞速发展，使得生命科学研究获得了更强大的数据产出能力，加上计算能力和深度学习技术的不断提升，为AI新药研发的未来提供的了更广阔的想象空间和原动力。新药研发模式也正随着AI技术的实际应用正在发生变革，当下几个发展趋势已然揭示制药工业将在这场变革中被重塑。首先是市场格局的变化。在AI制药领域出现了一批非传统药企的身影，如阿里、百度这样的互联网巨头，还有像华为、苹果、英特尔一类的计算底层技术公司。这些新入局的参与者凭借其自身的信息技术和数字技术的优势，在AI技术浪潮下顺理成章地进入了医药研发领域，并迅速开展布局。阿里云与全球健康药物研发中心合作，进行AI药物研发和打造大数据平台，并针对SARS/MERS等冠状病毒的药物研发进行数据挖掘；百度成立百图生科，进军AI制药领域。其LinearFold算法可将新冠病毒的全基因组二级结构预测提速120倍；华为建立EIHealth，基于华为云AI昇腾集群服务和华为云ModelArts一站式AI开发与管理平台的AI能力，布局临床前药物研发。这类IT型企业的入局，以数字技术服务为核心，逐步孵化出AI药企。另一边传统的大型药企，也加快了跟AI技术服务公司的收购及合作，积极布局药物发现。但由于这类大型企业的数字转型非常昂贵，并面临更高的战略风险，所以很多大型药企还未将AI整合到核心战略。借助数字技术的快速渗透能力，现代企业的成长速度呈指数级增长。加上现代金融的支持，一个科技型企业从诞生到成为独角兽企业有时最快只需要3~5 年。改变传统规则的中小企业正逐渐成为引领创新的重要力量，涌现了一批像Insilico、BenevolentAI、Exscientia一样的AI创新药先行者。随着药物发现速度的提升，创新药企将用更短的时间走完传统药企花数年走完的路。另一个明显趋势就是科技领域间边界淡化，学科交叉和跨界应用将成为常态。由于AI制药是多学科深度交叉的新领域。涉及药物化学、分子生物学、量子力学、大数据、云计算、分子动力、分析力学等学科，而且兴起时间较短，特别是计算机相关学科与原本的药学、生物学属于完全不同类别的领域，复合型人才匮乏，专业壁垒较高。从商业化落地的角度看，只有将AI和药物研发有机结合的企业在市场上才能更具备核心竞争力。图：应用人工智能所需的技能组 为实现医药科学和AI相关学科的有机结合，目前AI新药研发的商业路径主要有两种模式。一种是成为给大型药企提供外包服务为主的专业AI技术服务公司，为药企提供最先进的软硬件研发平台，帮助药企更高效的完成研发任务。很多AI制药创新企业选择这类相对稳妥的AI外包服务模式，短期看能迅速实现商业化落地。但也应该看到，这类公司的服务领域随着技术的不断成熟，会有同质化风险。目前这类的公司有：晶泰科技、药智科技、燧坤智能、深势科技、索智生物等。另一类公司是以新药自主研发或合作开发为核心的跨界创新药企，包括有自研管线的AI科技公司和以AI技术辅助的创新药企。目前国内已经有管线并进入临床阶段的AI创新药企只有少数几家，如未知君生物科技，是以大分子药物开发为主的公司，其开发的一款肠菌移植药物刚刚获得FDA的临床批件；还有埃格林医药，大力布局AI辅助的小分子药物研发，并具备专业法规团队。旗下的多条管线在短期内快速推进到了二三期临床，这在传统研发中几乎是不可能完成的任务。AI制药近年也是倍受资本市场的关注，在资本的驱动下医药行业也在这场以AI技术为催化剂的革命中悄然变化。据统计，2015至2020年间，AI+生命大健康领域的融资额逐年攀升，共有十几家AI医药公司完成了1亿美元以上的融资。其中，有50%以上的融资交易发生在美国，中国则以大约9.4%的规模紧随其后。随着2019年末新冠疫情的爆发和全球范围蔓延，利用AI技术加快药物研发变得尤为迫切，进一步加速了AI制药的推广进程，该领域的融资在2020年陡然升温，AI制药开始进入了正式发展的“元年”。就在这一年，有着30年历史的软件公司薛定谔（Schrodinger）因为增加自主药物研发后得到资本市场的认可，在美成功上市。同年，全球首个完全由人工智能设计的小分子药物候选化合物进入临床。这些新闻仿佛给资本市场注入了一剂强心针，市场对具备自研管线AI创新药企的热情空前高涨。随着全球范围内一个个AI发现的侯选药物进入临床，AI制药已经由理论逐渐变为现实，一场制药革命的序幕已然拉起。图：2015-2021中国AI制药融资金额及轮次情况（人民币）
人工智能是继计算机和互联网之后，又一次变革的原动力。人工智能的最新进展正在推动医药工业的转型。日益增长的数据驱动需求与科学决策需求相结合，将使医药工业成为应用人工智能技术的重要领域之一。面对现今创新资源昂贵且匮乏的情况，AI技术在研发效率和成功率预测上的潜力为企业优化资源配资带来了新的解决方案，也为研究者主动发现甚至设计全新药物提供了可能。制药工业格局正在被重塑，大型药企正在加强与AI技术服务公司的合作，未来也将会有更多跨领域融合的创新药企出现。企业通过技术和商业模式的变革获得竞争优势，从根本上改善对新药和更好药物的追求，并最终惠及患者。
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