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一、 AQP1启动子变异影响腹膜透析的超滤及预后 腹膜透析超滤量的控制不如血液透析容易，对于大多数残余肾功能较差的PD患者，超滤显著影响其生活质量及生存率。Morelle等人今年在《新英格兰医学杂志》上发表的研究，揭示了腹膜透析超滤量个体差异的机制：编码原型水通道蛋白-1（water channels Aquaporin 1，AQP1）的基因变异性影响其活性，进而影响超滤量和生存。 Morelle等使用细胞、小鼠模型和从人体样本进行了研究，收集了7个队列中1,851例腹膜透析患者的临床和遗传数据，发现AQP1启动子常见变异rs2075574与腹膜超滤相关。rs2075574 TT基因型携带者（10%～16%的患者）的平均净超滤水平低于CC基因型携带者（35%～47%的患者）。在探索阶段TT基因型携带者与CC基因型携带者的净超滤量分别为506±237 ml和626±283 ml（P=0.007），在验证期则分别为368±603 ml和563±641 ml（P=0.003）。平均随访944天后，898例患者中有139例（15%）死亡，280例（31%）已转为血液透析。TT携带者发生复合结局（死亡或技术失败）的风险高于CC携带者（HR:1.70；95%CI:1.24～2.33；P=0.001），全因死亡风险也更高（24% vs. 15%，P=0.03）。在机制研究中，rs2075574危险变异与AQP1启动子活性和水通道蛋白-1表达水平降低，以及与葡萄糖驱动的渗透性水转运减少相关。在动物模型中使用艾考糊精作为渗透剂后，AQP1 /−和AQP1 / 水转运的差异性明显缩小。 这一研究提示我们在选择透析方式时需检测AQP1 rs2075574位点的基因型，可能预测PD治疗失败的风险。对于AQP1基因型有害的患者，可考虑应用胶体渗透剂。rs2075574位点基因的靶向药物具有广阔的研究前景。  图1. 共聚焦显微镜定量分析50条腹膜血管的内皮细胞水通道蛋白-1（AQP1）表达水平。抗AQP1抗体（绿色），抗von Willebrand因子（vWF）抗体（红色），使用DAPI（4′,6-二脒基-2-苯基吲哚）将细胞核复染成蓝色。  图2. rs2075574 AQP1基因型与腹膜透析患者结局之间的关联。图A校正基线年龄、性别、心血管疾病、糖尿病和腹膜溶质转运率，计算根据rs2075574 AQP1基因型给出的复合结局（死亡或技术失败[即转为血液透析]）累积发生率。图B显示与CC基因型患者相比，TT基因型患者发生复合结局（死亡或技术失败）的风险更高。 参考文献 Morelle J, Marechal C, Yu Z, et al. AQP1 Promoter Variant, Water Transport, and Outcomes in Peritoneal Dialysis. N Engl J Med. 2021;385(17):1570-1580. 二、 腹透液中添加锂可保护腹膜完整性 腹膜完整性和自平衡的持续损害限制了腹透的应用和治疗时间。临床上迫切需要保护腹膜的完整性，但尚未得以解决。高渗的腹透液诱发的间皮细胞毒性，可引起腹膜的纤维变性和血管生成，进而导致腹透治疗失败。但其中涉及的病理生理机制尚未完全阐明。Rebecca Herzog等人的研究发现，在腹透液中加入氯化锂是一种有效的干预措施。氯化锂可改善间皮细胞存活，且呈剂量依赖性关系。 此研究结合转录组学和蛋白质组学方法，探讨了艾考糊精腹透液引发间皮细胞αB晶状体蛋白损伤，且可被氯化锂调节。体外和体内过度表达的αB晶体蛋白可触发纤维化表型，上调血管内皮生长因子(VEGF)及CD31阳性细胞，以及非 TGF 依赖通路的活性。 敲除αB晶体蛋白基因敲除可降低 VEGF 的表达，减少早期的间皮间质转化。氯化锂能够减少VEGF 的释放，并阻断纤维化和血管生成的相关进程。来源于患者的间皮细胞中的 b 晶体蛋白暴露于腹透液后被特异性上调。腹透患者的组织活检发现腹膜间皮细胞的αB晶体蛋白增加，与血管生成和纤维变性的标记物有关。腹透动物模型中应用添加了氯化锂的腹透液，能够促进间皮细胞和间皮下空间的形态保持。在腹透液中添加氯化锂可能是对抗腹膜退化的有效方法。  图1 添加氯化锂对生物进程的影响（组学通路示意图） 参考文献 Herzog R, Sacnun JM, González-Mateo G, et al. Lithium preserves peritoneal membrane integrity by suppressing mesothelial cell αB-crystallin. Sci Transl Med. 2021;13(608):eaaz9705. 三、 腹透液中葡萄糖代谢产物可引起血管病变 腹透患者心血管风险极高，Maria Bartosova等人的研究从腹透液的反应代谢物方面补充了其中的机制。腹透液加热灭菌后，其中的葡萄糖部分转化为葡萄糖降解产物（glucose degradation products，GDP），他们发现这些产物可能加速患者的血管病变。  图1. 腹透液中高浓度的GDP 引起网膜的小动脉血管重塑。 研究选取107例透析前期慢性肾脏病患儿、90例腹透患儿的网膜、壁层腹膜的组织标本。暴露于高GDP腹透液的网膜小动脉的晚期糖基化终产物、细胞死亡/凋亡和与细胞生存/骨架组织/免疫反应生物反应相关的抑制基因的浓度上调达3倍。这些均涉及血管病相关的典型通路。暴露于高GDP腹透液的腹膜动脉与CKD5期患者及低GDP腹透液暴露的相比，管腔更狭窄，血管内膜更厚。蛋白质定量分析显示促凋亡活性和细胞骨架崩解增加，单分子定位显微镜显示小动脉的内皮细胞闭锁小带蛋白-1(ZO-1)破裂。每个腔内表面长度及小动脉的内皮细胞计数与GDP暴露、 caspase-3、转化生长因子 β 诱导的 pSMAD2/3、白细胞介素6、 ZO-1丰度及管腔狭窄负相关。体外实验中，3,4-二脱氧葡萄糖醛酮 -3- 烯减少核纤层蛋白A/C及膜ZO-1的组装，上调 pSMAD2/3，增加动脉内皮细胞的通透性。  图2 腹透患者GDP暴露对血管损害的机制示意图 参考文献 1.Bartosova M, Zhang C, Schaefer B, et al. Glucose Derivative Induced Vasculopathy in Children on Chronic Peritoneal Dialysis. Circ Res. 2021;129(5):e102-e118. 2. Han Q, Orr ZJ, Desouza GK, Bagi Z, Rudic RD. GDP in Dialysis Associates With Peritoneal Vascular Remodeling in Kidney Disease [published correction appears in Circ Res. 2021 Sep 17;129(7):e145]. Circ Res. 2021;129(5):527-529. 四、 生物电阻抗指导液体管理和补充维生素D对腹透患者左心室质量的影响 腹透患者经常出现容量负荷过重和维生素 d (Vit d)缺乏，这些因素可能导致左心室肥大。K. Scott Brimble等人探讨了生物电阻抗(BIA)-指导容量管理及维生素 d 补充是否能改善疾病状态。 研究纳入了65例腹透患者，随机分组行对照研究。维生素D的补充方法为：每周口服50,000 u，连续8周，随后每周10,000 u，连续44周。采用心血管磁共振成像测量左心室质量在一年内的变化。结果显示，BIA 组机体总水量下降0.9 L(标准差: 2.4) ，而常规治疗组增加1.5L(± 3.4)(两组P = 0.01)。BIA 组左室重量增加1.3g(± 14.3) ，常规治疗组减少2.4g(± 37.7)(P= 0.78)。服用VD组的血清25-OH维生素 d 浓度平均升高17.2 nmol/l (标准差: 30.8 nmol/l) ，安慰剂组降低8.2 nmol/l (± 24.3 nmol/l)(P< 0.001)。服用VD组左室重量减少3.0g(± 28.1) ，安慰剂组增加2.0g(± 31.2)(P = 0.58)。 研究发现，生物电阻抗指导液体管理对容量状态有一定的影响，但对左心室质量的改变没有影响。补充维生素D可提高血清维生素D浓度，但对左心室重量无影响。研究者认为这可能与研究样本量小，入选腹透患者容量负荷不显著，左心室肥大不能代表硬终点，腹透患者肌肉含量低产生生物电阻抗误差有关。 参考文献 Brimble KS, Ganame J, Margetts P, et al. Impact of Bioelectrical Impedance-Guided Fluid Management and Vitamin D Supplementation on Left Ventricular Mass in Patients Receiving Peritoneal Dialysis: A Randomized Controlled Trial [published online ahead of print, 2021 Oct 14]. Am J Kidney Dis. 2021;S0272-6386(21)00921-5. 五、 遗传变异影响腹透的溶质清除率 腹膜透析将自身腹膜作为半透膜进行溶质的转移清除，然而，个体之间在腹膜的溶质转移率上存在很大的差异。Rajnish Mehrotra等人行全基因组关联分析研究表明，这种差异与遗传变异有关。 此研究纳入了来自6个国家69个中心的3561名腹透患者。2850例有完整的全基因组数据。腹膜溶质转移率定义为开始腹透后第一次腹膜平衡试验4小时渗透液/血肌酐的比值。检测溶质转移率与全基因组多基因风险评分的关联。参与者的平均4小时渗透液/血浆肌酐比率为0.70。在2212名欧洲血统的患者中，有4个位点上的23个单核苷酸变异与溶质转移率相关。2850例的meta 分析显示，在4个基因座上有5个单核苷酸变异，提示与 溶质转移率相关。其中，第12染色体的KDM2B基因区域的rs28644184与溶质转移率关系显著。  参考文献 Mehrotra R, Stanaway IB, Jarvik GP, et al. A genome-wide association study suggests correlations of common genetic variants with peritoneal solute transfer rates in patients with kidney failure receiving peritoneal dialysis. Kidney Int. 2021;100(5):1101-1111. 六、 2021 ISPD实践建议：腹膜透析患者的体育活动和锻炼 PD患者感染风险较大，可能存在运动障碍，怎样的运动形式、间隔、持续时间及种类更合适呢？2021年11月7日，国际腹膜透析协会（ISPD）发布了PD患者体育锻炼的临床建议，对其运动时机、特定类型运动建议、特殊人群与减少运动损伤以及营养支持进行了细致的阐述。 不同情况下PD患者的运动时机 1 导管植入术后 导管植入后可尽快步行（1D）；封闭穿刺置管/腹腔镜置管2-3周后，开放性手术置管4-6周后可行增加腹内压的活动（如仰卧起坐、铲雪、劈柴）（2D）。 2 存在腹腔积液 2存在腹腔积液：散步、徒步旅行、慢跑不会增加腹内压，不需要在运动前排出腹透液，除非腹胀不适（2D）。 特定类型运动的建议 1 游泳和水上运动 需要在干净的泳池或海岸中进行，避免雨后在开放水域游泳，减少对水中病原体的暴露（2D）。活动前可用防水透明敷料或结肠造瘘袋固定和保护导管以及出口部位（2D）；在游泳和水上运动后，需立即进行出口处护理（1C）。 2 接触性与剧烈运动 PD患者不适宜行下蹲或举重的体育活动和锻炼项目。若PD液为粉红色或红色，提示腹膜内出血，患者应停止体育活动（2D）。 3 核心力量训练 核心肌肉强壮可以预防腰痛（1C）；且抵抗因PD液导致的IAP增加，降低腹疝风险（2D）。 4 工作 在久坐的工作间歇适当进行一些体育活动和锻炼，比如每小时站立、环绕手臂、原地踏步；拉伸、核心力量、肩部按压等体育活动和锻炼（2D）。 特殊人群与减少运动损伤 体育活动时，PD患者需注意保护导管、减少汗液残留，减少运动损伤（1C）。有心血管风险的人群、虚弱人群、疲劳人群、抑郁、焦虑等心理障碍人群需循序渐进、制定个体化锻炼方案。 营养支持 1 饮食 如果体育活动时间＞60min，则需要在体育活动和锻炼期间额外摄入碳水化合物（2C）；、PD患者的液体摄入量应与排汗量一致（2C）；注意摄入优质蛋白（2C）。 2 肥胖 适合低强度体育活动：游泳与自行车（1C）。 3 营养基础较差的PD患者 减少久坐时间，有氧运动与抗阻运动相结合，老年人应该注重平衡和力量训练，减少跌倒风险（2C）。  参考文献 Bennett PN, Bohm C, Harasemiw O, et al. Physical activity and exercise in peritoneal dialysis: International Society for Peritoneal Dialysis and the Global Renal Exercise Network practice recommendations [published online ahead of print, 2021 Nov 7]. Perit Dial Int. 2021;8968608211055290. :10.1177/08968608211055290 |
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