澳大利亚农药登记药效试验指导简介

澳大利亚农药兽药管理局（APVMA）发布的农药药效和作物安全性试验指导对申请农药登记进行的田间药效试验提出了非常详细的要求。了解这些要求对于申请澳大利亚农药制剂登记、变更登记或者申请小宗作物使用许可等具有重要指导作用。它详述了与药效试验及作物安全性试验有关的各方面内容，包括试验地和试验作物的选择、试验次数、试验方法、剂量、抗性预防措施的确定，农药对靶标作物、后茬作物以及非靶标作物的安全性，以及在某些特定情形下如何利用非试验数据满足药效标准要求等。本文对中国新创制农药产品进军澳大利亚市场提供参考。澳大利亚农药药效试验指导是参照欧美等发达国家的相关标准制定的，具有先进性，这对于中国农药药效试验也有借鉴意义。

1.  药效和作物安全性试验指导的应用范围

欲注册农药制剂产品、变更登记要素或登记条件的，或欲持有农药制剂使用许可证的申请人，均须确保该产品符合农药兽药法规定的药效标准。

药效和作物安全性试验指导适用于如下情形：

（1）申请登记含有新活性成分或现有活性成分的农药制剂产品；

（2）申请变更已登记的农药制剂产品的登记要素或登记条件，例如变更使用模式或对制剂配方进行重要变更；

（3）申请批准“小宗作物”用的农药制剂产品的许可证。

某些产品在提交申请时可能不需要药效数据、证据或参考产品的用途等信息来满足药效标准要求。

2. 满足药效标准要求的途径

农药药效及其对作物的安全性资料必须能够证明当产品按照标签说明使用时能够产生标签声明的药效，并且对靶标作物（或其他使用场合）不造成任何不良影响。

APVMA的农药效试验原则与美国环境保护署、加拿大害物管理署、英国环境、食品和农村事务部的农药安全理事会、英国卫生和安全执行局的杀生物剂和农药处，以及欧洲和地中海植物保护组织等组织制订的相关原则一致。

满足农药制剂产品药效和作物安全性标准要求的途径之一是提交正确设计和实施的实验室和/或田间试验的结果，以证明该产品的药效和作物安全性。

也可以再提交先前已经提交给APVMA的相关报告（前提是这些报告能满足药效标准），以及相关证据或其他数据，以满足药效标准要求。

还可以选择有效的科学论证来代替药效数据以满足药效标准要求。APVMA始终会考虑申请人提供的与特定情况相关的替代信息。申请人还可以根据产品的化学成分含量和使用模式的相似性，指定一个相关的参考产品（与拟申请产品极相似的产品）作为拟申请产品有效性的证据。

2.1 提供相关的试验数据

可以通过提交相关的试验数据来满足APVMA对药效、作物安全性和贸易标准的要求。申请者可以参考具体的试验数据生成指导文件。

2.2可以通过指定参考产品（reference product）的方式满足APVMA对药效、作物安全性和贸易标准的要求。

参考产品必须是已经获得APVMA登记的产品。如果参考产品的相关信息属于限制使用的信息，申请者必须从参考产品信息所有人那里获得信息使用授权，然后APVMA方可使用相关信息评审申请中的产品。这一点不仅适用于有保护期限的信息，也适用于受保护的商业秘密信息。 

所谓参考产品就是含有相同有效成分和浓度以及具有相同使用模式的产品。

2.3提供有效的科学论据

申请人可以通过选择提供科学论据以满足APVMA对一个或多个法定标准（作物安全、贸易和药效标准）的要求。

有效的科学论据可以是在申请资料中提供的已公开发表的信息。例如，申请人可以提供使用相同制剂的产品在海外产生的药效数据来满足药效标准要求，前提是试验是与拟在澳大利亚申请登记的相同或类似的目标作物或害物上进行的。

或者可以提供有效的科学论据来说明不需要提供在澳大利亚产生的药效试验数据的理由。

2.4重新提交曾经提供给APVMA的有关报告以满足药效标准

申请者可以选择在此提供一份在APVMA已备案的报告（申请人以前提交过的），来证明拟申请的产品符合一个或多个法定标准（即作物安全标准、贸易标准和药效标准）要求。

再次提供以前的报告时，申请者还应该证明以前提交的数据对于当前的申请依然有效（因为当前的科学认识可能已经发生变化）。

例如一个产品登记申请曾经被APVMA拒绝，因为当时不能满足产品的残留标准要求，但是APVMA当时相信如果按照批准的标签说明使用，该产品对目标作物是安全有效的。而今，申请人又提交一份新的申请和新的数据，以满足APVMA对残留物方面的安全标准要求。同时为了满足在目标作物上的药效及作物安全性标准要求，申请人则可再次提供及参考先前已经提供的药效及作物安全性报告， 以表明有关化学品的制剂及使用说明并无改变，因此先前提供的药效和安全性报告的结果仍然有效。

2.5使用海外数据评审结果和评审决议

申请人可以选择提交在海外生成的数据，以支持（原药）审批、制剂登记或变更。在评估海外数据时，APVMA可能会考虑已在国外进行的任何试验或实验的结果，或国外农药监管机构作出的任何决定或评估结论。不过，在评估海外数据时，APVMA还会考虑其认为适当的其它事宜，包括但不限于如下这些：

（1）在国外登记的产品与拟在澳大利亚登记的产品的相似性，包括配方；

（2）有效成分或制剂在澳大利亚和国外应用上的任何重大差异；

（3）在澳大利亚和在国外影响有效成分或产品使用的任何不同的环境因素或农业措施；

（4）自开始进行试验或试验之后，任何与有效成分或制剂的属性相关的重要新增信息；

（5）在澳大利亚进行评估的方式与海外监管机构进行评估的方式之间的任何重大差异。

对于新产品或者有特殊用途的产品或者事先拿不定药效试验要求的产品，最好寻求APVMA的预申请帮助和技术建议。预申请帮助是收费的，可以给申请人提供有关研究和申请方面的技术建议。预申请帮助可以通过书面进行，面对面交流或电话沟通等方式进行。

下面重点介绍如何通过药效试验获得药效和靶标作物安全性数据以满足登记要求。

3. 如何进行药效试验以满足药效标准要求

为了生成合格的药效报告，并将试验结果与标签建议的产品用途建立起合理的联系，需要在药效试验设计和实施中注意的要点分述如下。

3.1 对标签声明的所有用途进行有效性和对作物安全性验证

申请人有责任提供足够的信息来支持标签上的所有产品用途，以及任何相关的药效和作物安全声明，包括标签上标明的使用剂量、使用次数和使用设备。

申请人应该对所提供的信息予以解释，以说明它如何支持标签声明和推荐的使用说明。仅仅提供试验报告和其他论文而不解释它们与产品用途的相关性是不够的。还要提供所引用的参考文献的副本，并证明其与登记申请的相关性。每一项登记申请都应附一份药效概述，说明从每一试验点获得的试验结果与该产品声明之间的相关性。

3.2 提供田间试验数据

必须根据APVMA制定的田间试验设计和分析指导进行试验并获得合适的数据，以支持产品用途和使用说明。

3.3 制剂或试验材料

应将拟登记的制剂用于证明药效的关键研究中。 如果研究使用的制剂与要登记的制剂有任何不同之处，则必须在每项研究报告的开头和总的摘要中明确指出，而且必须讨论这种差异可能造成的影响。

对于使用仍处于开发阶段的制剂进行的研究，通常使用公司代码来描述被测试中的制剂。在使用公司代码时，应清楚地标识公司代码，并在产品名称和制剂中标记上该代码，以免混淆。公司代码、制剂和产品名称之间的关系可以在总结中以表格形式呈现。应尽可能使用产品名称而不是公司代码。

当用于支持药效和作物安全性的重要研究的制剂与拟登记的制剂有很大差异时，申请人应该提供数据和/或论据来证明其生物等效性。可参考下面将要讨论的生物等效性验证和外推的内容。

3.4 试点研究、关键研究和商业规模研究

根据其在产品设计和开发过程中的地位，研究可分为用于产品开发的中试研究、关键研究或商业规模研究。中试研究是一种开发性研究，可能使用不同版本的制剂和/或多种剂量和使用方法。在进行关键研究之前，中试研究通常被用于确定使用剂量和使用说明，并常常为进一步的开发指明方向。申请材料中提供的中试研究提供了产品开发过程。还应说明产品和标签说明最终确定的原因。然而，就中试研究本身而言，其结果通常不足以供登记之用。

关键研究通常是采用最终确定配方的制剂产品按照建议的标签说明进行研究。这些研究往往是小规模的田间试验，其结果可以用统计方法加以适当分析。这些研究是向APVMA提供最有价值的药效证据，因此对满足APVMA的药效要求至关重要。

申请人还可以提供来自商业规模的（示范性）试验数据，这些试验采用商业上可用的设备，通常由于研究的规模较大而无法复制。但是，申请人应该解释并讨论这些研究与药效证明的相关性。种植者的试验或商业规模的试验通常是为了确保产品能够与典型的商业设备一起使用而没有任何物理兼容性问题。在讨论这些试验时，应该关注那些与标签说明有关系的内容。还要记录足够的细节来解释产品在田间是如何配制和使用的。由于商业规模的试验很少被复制，因此任何药效评估都只能作为参考，在没有其他试验的情况下不应以此为依据。

3.5 最佳使用剂量

标签上的使用剂量应包括满足药效可接受的最低剂量（最佳或最低有效剂量）。这个剂量将产品对用户、公众和环境的潜在风险降到最低。使用多个剂量进行的中试研究和（或）使用推荐剂量、两倍推荐剂量（2倍）和半推荐剂量（0.5倍）作为不同试验处理的关键研究都是证明最佳剂量和剂量-效应关系的好方法。理想情况下，较低的测试剂量应表现出较差的药效，包括较差的残效期，或在不同条件下表现不一致。如果不能在较低的剂量下证明这些影响，则说明推荐的剂量可能过高。当害虫或杂草已经产生抗性，要选择一个合适的剂量则可能需要进行额外研究。

对于声称拥有残效作用或保护免受某种特定害虫侵害的产品，申请人仍然应该证明其所推荐的剂量是能够达到所要求的保护期限的最低剂量。类似地，当试图控制一个低“密度”害物时，选择一个比高“密度”害物要求更低的剂量可能就足够了。

3.6 田间试验次数

农药产品登记数据所需的药效试验次数在很大程度上取决于产品的性质及其使用方法，包括作物和害物的总体重要性以及所造成损失的严重程度。有的需要在不同地点并对不同作物品种进行试验，或需要在各种季节条件下为证明其药效而进行多年或多个生长季节的试验，这些都是决定需要田间试验总次数的因素。含有新活性成分的新产品或首次在一种主要作物上使用的活性成分，可能需要对每一种作物-主要害物组合进行多达10次完整性的单独试验，以证明其有效性，具体取决于作物的种植范围和作物的经济重要性。

如果在某种作物上所有害物都有较大的危害，则某些试验可针对多种害物进行。现有活性成分的新制剂，或已登记产品延伸到新的小宗作物或大宗作物的次要害物，将根据标签上的使用说明需要较少的试验次数来证明其药效（一般至少三次）。如果标签上已经包含类似的害物种类，也会减少类似的试验次数（见本文关于外推法部分）。

试验的质量和结果的一致性也可能是决定需要多少次试验才能得到令人满意的药效的重要因素。试验结果高度一致和明显有效的产品，而且是在高害物压力下进行了的高质量的试验，将比一个提供试验结果多变的产品需要更少的试验次数。

对用于农业生产的商品化农药产品，试验通常至少在两个生长季节或几年内进行，以获得季节不同可能对产品药效产生的任何影响。如果申请人建议只进行一个季度或一年的试验，则应该考虑APVMA是否可以据此作出产品有效性的决定。在这种情况下，申请人应该解释为什么单季度的数据就足以满足APVMA的药效标准要求。

对于其他类型的产品，季节的数量可能不是关键，这取决于产品的性质和标签的声明。

APVMA针对某些特定的产品类型和情形制定了试验指导，其中推荐了需要的试验次数。此外，申请人可以要求APVMA对田间试验方案提供预申请帮助。

3.7 试验地点 

应在预期使用的每个主要地理或气候区域进行试验。试验场地应尽可能地代表或模拟实际使用情况。目的是让APVMA在一定的范围内接受产品的有效性。

对于商业化作物生产，APVMA鼓励申请人在地理上足够独立的区域（地区）进行试验，以代表针对标签上推荐的特定作物的所有主要种植区。如果两个或两个以上的地区有相似的农业、环境和气候条件，则不需要在所有这些地区进行试验。申请人应该在提交的药效资料中解释选择试验地点和数量的理由。申请人在拿不准时，可以在制定试验规划时申请获得APVMA的帮助。

保护地（如大棚或温室）中使用的产品应在代表性集中区进行试验。对在保护地和田间都有种植的作物应该分别进行试验。从田间到保护地的试验结果外推不太可能被接受，反之亦然。因为在这两种情况下，农药的沉积和降解、害物的数量和植物的响应可能有很大的不同。

对于其他产品，需要进行试验的地区数量将取决于产品的性质。

3.8 作物品种和使用场景

应在最广泛商业化种植的作物品种上进行试验，以反映产品登记后的使用效果。由于商业化作物品种各有不同程度的抗病性，因此试验应包括易感病品种和抗病品种。在一个或多个地点进行多个品种的药效试验可以为可能存在的品种差异提供有价值的指导。同样，对于非作物来说，要测试的地点和环境应相当于使用中最常见的地点和环境或可能为产品提供最严格测试的地点和环境。需要在药效资料中解释所选择的品种或地点和环境。

3.9 使用方法

研究条件和应用技术应与当前农业实践相匹配，并反映良好农业规范(GAP)。这些也应该在产品标签上显示。

在某些情况下，允许使用较小规模的方法进行田间试验（而不是产品标签上标识的设备），因为从关键性（pivot）田间研究中能够获得有意义的重复性的结果。例如，手持式臂架喷雾器通常用于小块田试验，而不是商用臂架喷雾器。在这些情况下，重要的是要包括三次或四次大规模使用常规商业应用设备进行的示范试验，以证明使用关键试验时所用的设备进行的较小规模试验不会影响产品的药效。相反，如果高容量和低容量两种使用技术在产品标签上都有推荐的话，高容量应用技术和低容量应用技术需要分别进行测试，以确保这两种应用技术的效果是一致的。每次试验前，应校准所有试验设备并予以记录，以确保使用剂量的准确性。

有些使用方法是很难包括在标签上的，除非药效试验已证明使用方法的效果。比如飞防产品，APVMA希望申请人提供来自飞防研究的数据支持。同样地，如果产品分别可以在油或水中被稀释使用，则应提供两种稀释方法的使用数据。标签上的所有声明都应该有数据和/或有效的科学论据支持。重要的是，申请人要尽可能详细地记录与使用方法有关的内容（如设备、容量、配置、喷雾质量、喷雾时期、作物和害物的发展阶段以及使用剂量）。

3.10 害物识别和害物密度

靶标害物（包括病原体、害虫和杂草）应尽可能确定到种的水平。如识别某些生物有困难，申请人提交的资料应概述该害虫、病害或杂草的特征，以及/或用于识别该生物或与其他有关生物加以区分时所使用的分类系统。

对于田间试验，申请人应该选择有高密度发生史的地点（包括活动、种群、密度、发生率，视情况而定），以最大可能地确保对产品进行适当的测试。理想情况下，该产品将测试一系列的害物密度，因为这将有助于确定不同剂量是否适合不同的危害程度。

对于实验室试验或任何人工设置有害生物密度的试验，应确保害物密度对产品构成足够的挑战。所使用的任何人工接种方法都应该详细说明。在实验室试验中，提供超越实际的高有害生物密度以增加对结果的信心通常是有价值的。

如果该产品没有经过足够的害物密度测试，APVMA很可能对该产品在登记后预期使用的所有情况下的有效性缺乏信心。因此，APVMA可能会考虑限制产品标签上的声明，以准确反映APVMA根据申请者所提供的信息得出的对药效标准的满意度水平。

3.11 良好的农业规范

APVMA希望研究人员按照良好农业规范进行农药试验，以及按良好害物管理规范进行其它行业（如城市或草地害物控制）的试验。例如，不应使用过时的技术或施用方法进行试验，这些技术或施用方法不能与现有的和正在施用方法相比较。如果申请者不使用GAP，则必须向APVMA证明其选择的正确性，并解释若按照GAP使用产品时，是否会有任何差异，以及差异的类型。

未根据GAP或类似的操作规范进行试验获得的结果不太可能满足APVMA对药效标准的要求。

3.12 对作物和使用环境的安全性

用于作物（包括牧场）、即将有作物生长的区域或靠近正在生长着的作物的区域的产品，需要以数据和/或有效的科学论据的形式证明因使用该产品造成的作物损害的可能性、程度和类型，包括影响损伤范围和程度的各种因素。

如果该产品不用于农业（如用于木材防腐剂、都市防虫剂及防污漆），但有可能对所使用的环境造成不利影响的，申请者应提供有关这些环境影响的资料。

在大多数情况下，所获得的农药产品对作物和其它使用环境的安全性数据都是作为药效试验的一部分，但是对含新有效成分的产品，或者是除草剂产品、植物生长调节剂或土壤熏蒸剂等，可能需要以其他方式获得安全性信息。在后面这种情况下，应收集所有安全信息，尽可能将其制成表格，并根据建议的标签说明进行讨论。但是，如果在药效试验中怀疑或观察到推荐用途对作物造成了损害，则应进行单独的植物药害试验，以估计可能遇到的全部损害的程度和类型。为确定对产量的影响，在没有害物发生的地区进行这种试验通常是有益的，因为害物的损害会掩盖作物对产品的反应。在高害物密度和低害物密度两种情形下进行的药效试验，有助于对作物的安全性的评价。

对某些产品类型还应该进行更详细的作物安全性试验（例如选择性除草剂），以测试某些特定的参数。在计划产品试验时，可以参考那些特定的试验指导（如果有的话）或向APVMA寻求建议。还可以向APVMA申请试验方案的评估帮助（技术评估）。APVMA可以提供三种类型的帮助：一般性帮助、技术帮助（即前述的收费的预申请帮助）和技术评估。

安全性研究应使用拟销售的制剂进行，并根据产品标签上建议的方法和在推荐的使用条件下使用。任何与此不同的地方都应该提供相关的科学论证来说明理由。更多的细节可以在单独的指南中找到。也可以参考欧洲和地中海植物保护组织（EPPO）的植物药害评估标准方法。

在任何其他研究中发生的任何未预料到的用户反应，或澳大利亚或海外用户报告的已知或怀疑的用户反应，都必须报告并随申请书一起提交。

3.13 对（靶标）寄主作物的安全性

可用于证明靶标作物安全性的数据类型因活性成分和助剂对植物的毒性而异。 环境毒性信息可以帮助描述活性成分可能的植物毒性，而安全数据表（MSDS）可以提供有关助剂毒性的证据。具有相似配方和使用模式的其它产品的标签也可能提供一些有关植物毒性的信息。

申请人的数据应该表明对靶标作物的安全界限，并考虑到在使用中可能影响安全性的任何可预料因素。农药产品对作物的安全性可能受到以下因素的影响：

（1）产品的用量和使用方法，桶混助剂的使用等；

（2）土壤水分和土壤类型（影响土壤施用除草剂）；

（3）使用时及使用后的温度、光、霜、露、雨、雹及湿度；

（4）作物品种的敏感性；

（5）植株大小、株龄、生理状况等；

（6）作物管理措施。

尽管这些因素可能会决定可预料的损害类型，但还有一些危害症状也需要报告（根据EPPO药害试验标准要求），包括：

（1）对作物发育周期的可能影响，例如造成某些生长阶段的时间差异；

（2）丢苗（如试验小区内整株植物的消失）；

（3）作物颜色变化（褪绿、颜色强度变化等）；

（4）坏死（组织死亡）；

（5）畸变，如任何不正常或不需要的形态变化（偏上生长如卷边和卷曲等）；

（6）对产量或质量的影响。

根据不同的使用场景，可以通过损害的频率、类型和/或程度来评估植物毒性。植物毒性可以被直观地估计或测量。当试图将一个产品与另一个产品进行统计比较时，应该始终考虑可测量的植物毒性。

同一作物的不同品种对农药的敏感性不同。如果早期的植物毒性研究已经证明标签上推荐的使用剂量和不可接受的植物毒性之间存在很小的安全界限，就应该对其他品种进行试验，特别是那些已知的敏感品种。试验应包括更多不同的品种和地点，以确保生长条件尽可能相似，以减少农药作用之外的其它因素的影响。可能对种子质量有影响的农药活性成分（如内吸的、残留在植物中的、在作物发育后期使用的）也应该进行测试，以确定是否产生任何不利影响。要考虑的不利影响包括种子的活力、发芽能力和种子发育状况。有标准的种子检测方法可供参考。

3.14 对后茬作物的安全性

对于任何持久性除草剂和具有这种潜力的其他产品，应考虑重复处理和土壤残留物对后茬作物的影响。关于作物安全性的争论应该基于环境归宿数据。如果环境归宿数据无法做出结论，或其他可用的信息表明对某些作物存在药害风险（如持久除草剂用于控制禾谷类作物田的阔叶杂草, 可能对随后的阔叶作物或阔叶牧草造成药害），则提供能够确定风险程度的数据。标签需要对这些危害进行限制或警告。虽然标签上不一定要注明对后茬作物的安全性，但申请人必须解释研究结果证明不在标签上做出任何警告的做法是合理的。

如果进行了诸如轮作或残留药害试验以证明对后茬作物的安全性，则应详细报告试验细节、使用的方法和获得的结果。

3.15 对非靶作物的药害

具有以下特性的产品需要考虑其对非靶标作物的安全性：

（1）用飞机喷洒的农药产品或其他在使用过程中可能造成雾滴漂移的产品；

（2）持久性农药；

（3）挥发性有效成分，如长链2,4- D酯；

（4）易生物积累的农药；

（5）在水渠或水渠附近使用的农药。 

如果产品的使用可能对非靶标作物和对靶标作物附近或邻近的常见植物造成危害，则需要提供表明该产品对这些作物之毒性的试验数据。环境毒性试验将为非除草剂产品提供证据。如果完成了试验，需详细说明试验的细节、使用的方法和结果。说明从数据中得出的结论，并在产品标签上给出适当的警告声明。

此外，农药对农产品风味或外观的影响（感官试验）也是需要考虑的内容。无论有任何原因，使用农药产品（或该产品的代谢物）可能会影响农产品的外观、味道和风味或造成污点时，应该对这些影响进行充分的调查（即感官测试）以确定潜在影响的可能性和风险。在申请资料中要报告这一点，并为产品标签指导提出相应的建议。

4. 其他相关研究和信息

4.1 对抗性管理的启示

在可能产生抗性的情况下，应解释有关害物种群产生抗性的可能性。尤其是经过基因改造以表达杀虫蛋白的作物与此特别相关。对于这种类型的产品，抗性方面的内容应该在环境影响资料的环境化学和归宿部分予以详细讨论。还可以考虑以往申请中提交给APVMA的有关活性成分的环境评估报告，并再次提交之。如果在药效或作物安全性试验期间观察到抗药性发展的迹象，则应报告和讨论。

一些综合的抗性管理策略已经制定并在植保国际澳大利亚分机构的网站上发布，该机构是代表澳大利亚植物科学产业的最高组织。如果在此网上已有针对申请人的产品相关的害物和/或作物的全面抗性管理策略，申请者应该讨论对其产品的影响，以及如何以与该抗性治理策略一致的方式使用该产品。标签建议应与任何相关的抗性管理策略保持一致。

抗性管理建议在商业化农业生产中使用的除草剂、杀虫剂和杀菌剂的标签上很常见。这些类型的产品还被分配了反映其作用方式的的代码，这些代码必须出现在产品标签上，以帮助用户计划轮换使用农药产品。

4.2 农药残留对农产品加工的影响

必要时，残留物对农产品后续加工的影响必须在残留物资料第5A和5B部分详细说明。对于以前的申请中已经提交给APVMA的关于活性成分的任何残留或贸易报告应予以考虑，并在必要时提交。此外，如果在药效试验中观察到有害的影响，应予以记录并讨论。讨论的形式应与药效和作物安全部分相同。

如果由于在收获前或收获后使用农药而在农产品上产生残留物，应确定和报告这些残留物对后续加工作业的影响。例如，用于制造麦芽糖的大麦上或用于酿酒的葡萄上的农药，需要提供证据说明残留物对麦芽糖或葡萄酒酿造过程的影响。

4.3 抗除草剂作物顶部使用的除草剂

对抗除草剂作物可以在作物顶部使用相关除草剂。在抗除草剂作物顶部施用除草剂可能会增加以下凤险：

（1）影响除草剂的有效性、对作物的安全性或药害；

（2）在作物上产生残留；

（3）促进杂草抗性的发展。

此类除草剂产品登记的申请人应通过提供适当的数据和/或科学论据来阐明上述风险。要求的数据包括：

（1）使用拟申请登记的特定制剂针对特定的抗除草剂作物进行的两个生长季的药效试验和作物安全性试验数据。APVMA不接受在已淘汰的商用抗除草剂性状或品种的作物上进行的试验数据。

（2）由于抗除草剂作物品种是在多种气候和土壤条件下种植生长的，因此特定制剂的作物安全数据应来自具有适当数量的具有代表性的生长区域的试验。例如，在热带条件下生长的抗除草剂棉花在使用某些除草剂时更容易产生药害。申请人须提供适当的资料，以确保在所有具代表性的环境中作物顶部使用的特定制剂不会影响抗性作物的安全。

除草剂的重复使用增加了杂草对除草剂活性成分产生抗性的可能性。因此APVMA规定了特定的登记条件，目的是预防杂草抗性的产生。通过特定登记条件，规定登记持有人实施适当的抗性管理战略，即：

（1）在标签上应充分说明为用户提供关于产品需要进行抗性预防管理策略；

（2）与APVMA可接受的专家组进行定期磋商，以审查目前的抗性管理策略是否足够。通常对于抗除草剂的棉花，抗性管理策略需要获得澳大利亚棉花种植者研究协会转基因和昆虫管理策略委员会的批准。

APVMA还设置登记限制条件，要求登记持有人进行杂草监查，从监查中发现逃逸杂草，并采取后续行动处理逃逸杂草。这些登记限制条件是必要的，因为除草剂的顶端使用模式可能增加杂草对相关活性成分产生抗性的可能性。

4.4 对其他行业的影响和非预期的影响

要说明产品的使用对其他行业的影响，或其使用可能产生的其他非预期的影响。关于对环境的影响可参阅数据环境影响指南的详细指导。如有需要，可考虑及提供以往申请中已提交给APVMA的有关活性成分的环境评估报告。如果在药效试验中观察到有害的影响，应以与药效和作物安全性部分相同的格式记录和讨论这些影响。

要考虑到土壤中可移动的化学物质通过水向非靶标作物的移动，以及死的植物材料中除草剂残留物转移的可能性。比如来自除草剂处理过的作物秸秆可能被用于覆盖敏感作物如葡萄藤。还可能需要考虑继发性中毒的产生，例如要避免被杀鼠剂杀死的啮齿动物对捕食性鸟类或食腐性鸟类造成二次中毒，另外食肉动物和食虫鸟类也可能因食用经杀虫剂处理过的昆虫而中毒。

4.5 动物福利

在澳大利亚，法律要求所有研究动物试验（仅指陆栖脊椎动物）必须首先获得按照澳大利亚科研动物保健和使用守则（第八版，2013）建立和操作的动物伦理委员会的批准。这包括旨在为APVMA产品注册申请生成和收集数据的动物试验。动物伦理委员会的作用是确保：

（1）动物的使用是正当的；

（2）动物的福利是在实验过程中提供的；

（3）在实验设计中考虑了替代、减少和细化（3R）的原则。

在考虑使用实验动物来产生监管数据时，APVMA根据其关心实验动物福利的职责，将3R考虑在内。有些农药产品是专为杀死脊椎动物而设计的。如果产品是用于有害的脊椎动物动物防治或对非目标动物（如宠物和牲畜）进行安全试验的，则必须注意所有适用的动物试验法规。如果希望登记或取得有害脊椎动物毒剂的许可证，需要提供资料证明该产品按标签说明使用时对非目标动物是安全的。通常，这些数据作为农业化学品环境资料的一部分（第7部分）予以提供。

5. 其他

5.1 小宗作物药效和作物安全性信息

农药的小宗用途是指在被国家认为经济重要性低的作物（小宗作物）上的用途，或在主要作物上的防治重要性有限的有害生物（次要害物）的用途。

小宗用途许可证的申请应包括证据或其他理由，证明根据许可证提出的用途是有效的，不会对目标农作物或使用场所产生有害影响。

对于许多小宗用途来说，药效可以单凭科学上合理的论据来证明（例如使用在不同作物上已登记的产品控制已在类似作物上登记的害虫）。如果建议的小宗用途采用标签上已批准的同样的剂量、同样的使用频率和使用方法，而且新作物在形态学、生长习性和对害物危害的敏感性等方面相似，那么只要提出科学论据能证明该产品在小宗用途上同样有效就可以满足药效标准的要求。

5.2 证明生物等效性

生物等效性研究可以作为支持证据，证明一种制剂或产品的功效（包括安全性）与另一种制剂或产品是等同的，而无需对所有的标签用途进行试验。这些研究可用于支持非专利（非专有）产品（即被认为与参考产品“类似”的产品）的登记和某些制剂的变更，包括在产品开发过程中可能产生的变更。生物等效性可通过几种直接或间接方法中的一种来确定。方法的选择取决于研究的目的、可用的分析方法和产品的类型。生物等效性测试应使用最适合产品特定用途的方法进行。

如果选择利用生物等效性来证明某产品的药效与参考产品相当，参考产品必须是经APVMA登记的产品。如果在生物等效性研究中使用的是海外登记的产品，申请者需要证明海外产品与APVMA注册的产品是相同的。

设计证明生物等效性的试验时，应考虑以下因素：

（1）参考产品应在很大程度上具有与新产品相同的用途和使用说明；

（2）试验应在同等条件下进行（如并排试验或在适当临近的地方试验，以使环境条件相同）；

（3）试验结果应经得起合适的统计分析（详见药效试验设计及分析指南）。具有很大变异系数的试验设计也会显示出处理之间差异不显著，但是这样的试验结果不被接受作为处理间生物等效性的证据。

（4）如果产品标签包括许多不同的作物或场景和有害生物，试验应选择一个有代表性的作物或场景和有害生物，获得的结果可以外推到声明的所有其他作物或场景和害物。

当考虑选择哪一个作物或场景和有害生物时，应按顺序考虑以下因素：

（1）使用最难防治的作物-场景-害物组合并达到效果（因为最苛刻的测试可能暴露出产品的更多弱点）；

（2）使用最重要的经济作物、场景和害物。

（3）使用最常处理的农作物、场景和害物。

（4）使用对农药最敏感的作物。

（5）使用显著不同的农艺类群的作物，其生物学特性有显著差异，如形态学、对害物的敏感性（例如FAO食品法典委员会规定的不同作物类群，如谷物、多叶蔬菜和主要水果类群等），每个农艺类群都是标签上声明的。

（6）选择残效期声明最长的场景。

一个季节或一年的试验通常是足够的，只要试验条件没有异常（即没有异常的气候条件或害物密度）。

如果所建议的产品和参考产品或相比较的产品都没有表现出良好的防治效果，那么即使证明了生物等效性也可能满足不了药效标准。

当试图证明某产品与已登记的参考产品等同时，需注意参考产品是否还有受保护的数据。如果有，则生物等效性数据不足以满足药效标准，因为不能依赖受保护的数据来证明拟登记产品的等同性。如果申请人声称自己的产品类似于具有受保护数据的产品，则申请人必须提供自己的独立数据以满足要求，或者获得数据所有人的授权，以便APVMA有权使用受保护数据。

制剂中的微小变化或两种制剂之间的微小差异都可能对药效产生重大影响，并可能影响作物的安全性。最常见的差异包括用于提高效力的桶混助剂（如表面活性剂、湿润剂、撒布剂和渗透剂）、引诱剂和稳定性改良剂等。

在证明生物等效性时，参考产品的制剂可能不完全为人所知。虽然通过化学分析可以确定成分的类型和浓度，但是由于测试方法的可靠性不同，助剂可能发生变化或制剂成分的比例发生变化，因而这些数据本身很少能被采纳作为证明化学相似性或生物等效性的证据。

APVMA认为下面这些微小的制剂变化或差异可以接受，在此情况下不再需要生物等效性数据：

（1）相同非活性组分的微小变化（10%以内）；

（2）活性成分的来源或纯度的改变，如果活性成分来源已被批准，并且纯度保持在APVMA标准范围内（适合有标准的原药）；

（3）添加或改变微量组分，如染料和防腐剂，如果已知它们的添加不会影响制剂的稳定性。

APVMA在个案的基础上考虑其他变化。有些变化可能只需要简单地讨论所涉及的每种成分的性质、它们在制剂中的用途以及为什么这种变化不影响药效、制剂的稳定性或作物的安全性等。某些制剂的其他一些变化（如引入半浓度或双倍浓度的制剂），也可以通过合理的科学论据代替数据以证明其生物等效性。例如产品标签上有稀释说明，通过调整稀释倍数保证相同量的活性成分得以施用，而且相同的桶混助剂和其他关键成分也以相似比例被稀释后使用，那么生物等效性的科学论证可能是可以接受的。

5.3 外推法的使用

如果申请人建议将现有的标签扩作或扩大使用场景，或在缺乏关于某些作物或害物的特定数据的情况下，可以使用外推法来满足药效标准要求。在此情况下，使用拟扩作物或场景和害物组合进行的有限数量的药效试验和作物安全性研究，如果再加上有效的科学论据来推断对其它类似的作物和害物的药效和安全性，则可能满足药效标准要求。

典型的例子是果树组，涉及不同的果树或水果，如柑橘和核果，其中相同的害物问题影响到作物组的所有或多种作物。为了在标签上标明对整个作物组有效，只在该组的一个子集进行的研究是可以被接受的（例如用苹果和梨代表仁果，橘子和桔子代表柑橘，桃子和李子或樱桃代表核果）。  

对不同的特定场景下，所需要的数据各不相同，依如下情形而定：

（1）害物和作物生物学的最新知识；

（2）同一作物组中不同作物对害物和农药的响应的相似性；

（3）活性成分的作用方式。

将药效外推到未经测试的作物时，还应该考虑对外推作物的安全问题。在考虑对作物进行测试时，谨慎的做法是首先考虑那些之前显示对农药最敏感的作物或品种。

在开始建立生物等效性的试验或用于外推的试验之前，APVMA鼓励申请人与APVMA 联系讨论试验方案。试验方案评估可能有助于确定所提议的一组试验和试验方案是否可被接受，是否足以满足药效标准要求。

在某些情况下，比如小宗用途许可的审批，可以用比一般扩作更少的数据外推药效数据。有关外推法在小宗用途上的更多细节，另有《小宗用途的有效性和作物安全性指南》可供参考。

6. 特殊的药效试验指导

除了上述一般性指导之外，APVMA还制定了一些特殊试验指导可供参考，包括：

（1）游泳池和浴场消毒剂试验指导（Demonstrating efficacy of pool and spa sanitisers）；

（2）试验设计与分析（Efficacy experimental design and analysis）；

（3）除草剂药效评价指导：澳大利亚森林杂草（Guidelines for efficacy evaluation of herbicides: weeds in Australian forests）；

（4） 评价农场乳制品清洁剂和消毒剂有效性指南（Guidelines for Efficacy Evaluation of On-farm Dairy Cleansers and Sanitisers）；

（5）农用桶混助剂产品登记指导（Guidelines for the Registration of Agricultural Adjuvant Products）；

（6）作物药效和安全性研究报告的准备（Preparing a study report (Efficacy and safety)；

此外，经合组织关于交换和使用国际药效和作物安全数据以供小宗用途的指导（OECD Guidance Document on the Exchange and Use of International Efficacy and Crop Safety Data for Minor Uses）也为APVMA采纳。

来源：《中国农药》第五期