【原】紫杉醇的发现之路

紫杉醇的发现之路

       在我们今天讨论抗癌药物时，经常会提到这样一种药物——紫杉醇。没错，紫杉醇是一种从上世纪开始研发并现在已大量投入使用的药物，在乳腺癌和卵巢癌治疗上的表现尤其突出。而我第一次听到紫杉醇这个名字，也是在北大出版的《基础有机化学》一书中。书中的紫衫醇是作为人工合成复杂的抗癌活性生物提取物的一次成功案例出现的，这引起了我对紫杉醇是如何被发现、又是如何被成功合成的前世今生的好奇。

       紫杉醇的发现，可以说是无意为之，可又是无意中的必然。1955年，美国NCI成立了癌症化疗国家服务中心（CCNSC），为外部机构和公司提交的化合物进行抗癌活性筛选。经过几年的非正式安排，1960年7月，NCI委托美国农业部 (USDA) 植物学家每年从大约1,000种植物物种中收集样本。

       1962年8月21日，其中一位植物学家亚瑟·S·巴克莱 (Arthur S. Barclay) 在华盛顿帕克伍德镇以北的森林中从一棵太平洋紫杉树上收集了树皮，这是为期四个月的旅行的一部分，从200多种不同的植物中收集材料。这些样本被送到威斯康星校友研究基金会，以制备粗提取物，进而在口腔表皮样癌细胞培养物上进行测试。1964年5月22日，在细胞活性测试中发现其中一个树木样本具有细胞毒性。随后，在1964年末或1965年初，由Monroe E. Wall主持的位于北卡罗来纳州三角研究园的分馏和分离实验室开始研究新鲜的红豆杉样品，于1966年9月分离出了活性成分，并在1967年4月于迈阿密海滩举行的美国化学学会会议上宣布了他们的发现。他们于1967年6月将纯的活性提取物命名为紫杉醇（Taxol）。

       Wall尔和他的同事Wani于1971年发表了他们的结果，包括化学结构。NCI 继续委托工作来收集更多的红豆杉树皮，并分离越来越多的紫杉醇。到 1969年，已从近1,200千克的树皮中分离出28千克的粗提物，最终仅产生了10克的纯物质。

       可以理解的是，环保团体强烈反对。他们担心太平洋紫杉树可能会因为大量采伐而灭绝，因为紫杉醇的全合成可能不经济。此外，这种树的生长非常缓慢，因此如果不能从生长较快的树木中获得紫杉醇，那么就很难获得足够量的紫杉醇用于患者治疗。最终，环保部门制定了紫杉树的砍伐指南来保护这类树木。

       尽管 NCI 投资了超过2500万美元用于该化合物的测试以及合成方法的开发，但实际上，NCI曾一度想放弃该项目。1975年，在另一项独立的体外测试中，紫杉醇显示出活性。两年后，NCI部门的两名研究员，Fuchs和Johnson审查了紫杉醇的数据，并证实紫杉醇对小鼠白血病有效果。

       紫杉醇的作用机制由纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的Susan B. Horwitz和她的同事于1979年确定。研究表明，紫杉醇的作用机制为：在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合而具有细胞毒性，与此同时又能稳定细胞微管防止解聚，阻断癌细胞的有丝分裂从而起到抑制肿瘤生长的作用。微管蛋白由α和β两个亚基组成。微管由微管蛋白聚合而成，参与真核细胞的多种生命活动。紫杉醇的作用机制是其能在微管蛋白的N端与第31位氨基酸和第217-231位氨基酸结合，一方面促进微管蛋白的组装，另一方面抑制微管的解聚，将细胞周期阻断至G2/M期，导致细胞停止分裂进而死亡。紫杉醇能否发挥作用首要取决于其对微管蛋白聚合物的稳定作用。

        研究表明，微管蛋白聚合物的浓度在紫杉醇敏感细胞中较高，但在紫杉醇耐药细胞中较低。紫杉醇破坏了微管蛋白与微管之间连续聚合和解聚的动态平衡，使紫杉醇具有一定的细胞毒性，可能引起神经毒性、肌肉毒性和胃肠道反应。少数患者有明显的心血管不良反应，包括房颤、轻度冠心病、室上性心动过速和心律失常等。紫杉醇还可以导致肿瘤坏死因子受体的减少和释放。同时，它还可以促进白细胞介素和干扰素因子的释放，从而杀死或抑制肿瘤细胞。动物毒理学研究于1982年6月完成，同年11月，NCI向FDA申请通过临床试验开始人体试验。

       1984年4月，开始I期临床试验。一年后，计划进行II期试验。1988年，Rowinsky等人发表了该化合物的第一份公开报告，阐述其功效。该药物在黑色素瘤患者中显示出有益效果，在难治性卵巢癌患者中显示出显著的30%反应率。

       由于开发这种药物所需的实际和财务需求，NCI需要与一家制药公司合作。百时美施贵宝（BMS）最终被确定为合作的公司。但是这一举措引起了些许争议，因为百时施贵宝获得了该药物的专有权，更大的争议在于当 该公司将“紫杉醇”注册为药物名称，因为紫杉醇作为通用名已使用了很长时间。

       1991年，BMS与NCI签署合作研发协议，加速紫杉醇的生产。最终，1992年12月29日，紫杉醇获得FDA的批准，被批准用于治疗难治性卵巢癌。1994年，紫杉醇也被用于治疗难治性乳腺癌。当时该药的价格也相当高。由于BMS 收取了原始产品成本20倍的费用，因此引起轩然大波。该公司辩称，这对于收回开发该药物所需的10亿美元成本是必要的。1994年，对半合成紫杉醇的使用进行了评估。欧盟建议批准这种形式的药物，1995年英国批准了此药。1996年，McGuire等人在《新英格兰医学杂志》上发表了一项具有里程碑意义的研究。该研究表明，当这些患者联合使用紫杉醇和顺铂（交联DNA的铂类化疗药物）时，晚期卵巢癌女性的生存时间比标准治疗增加了50%以上。

       如今，紫杉烷类药物，即紫杉醇和多西紫杉醇，是许多不同癌症的常见治疗方法。紫杉醇的功效已在持续的实验研究以及新的或正在进行的临床试验中得到证实。它在不同疾病中的适用性也得到了广泛的评估。

参考文献：

[1]李雨澎,林睿,母润红.紫杉醇及其联合用药抗肿瘤的研究进展[J].吉林医药学院学报,2021,42(06):440-442.DOI:10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2021.06.017.

[2]知乎：https://zhuanlan.zhihu.com/p/386750854

[3] https://www./health/Paclitaxel-History.aspx

[4]https://link.zhihu.com/?target=https%3A//en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel%23Chemistry

[5] Swindell C S et al. Characterization of two taxol photoaffinity analogues bearing azide and benzophenone-related photoreactive substituents in the A-ring side chain.[J]. Journal of medicinal chemistry, 1994, 37(10) : 1446-9.

[6] Band Horwitz Susan. Mechanism of action of taxol[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 1992, 13(4) : 134-136.

作者简介

顾译，南京医科大学第一临床医学院，20级5+3一体化3班