致命传染病：白喉.mp325:04 来自科学有故事 狂奔的雪橇车1925 年 1 月，阿拉斯加的冬天特别冷，从北极圈里刮出的狂风就像地狱的尖刀一般撕扯着冰原。然而，就在这连北极熊都害怕的天气里，却有 16 条雪橇犬拉着一辆雪橇车，在艾迪塔罗德小道（Iditarod trail）上飞奔。 显然，雪橇犬已经筋疲力尽了。面对这少见的严寒，领头犬害怕了，它停了下来，发出呜呜的叫声，它在告诉雪橇夫：不能走了，风雪太大了。雪橇车上只有一个人，他健壮的身体裹在厚厚的冬装里，让他的动作显得不是那么灵活，可他每次举手投足都是那么坚定而沉着。他就是阿拉斯加州朱诺领诺姆镇周围最好的雪橇夫之一，人称“野人比尔”的香农。香农喊了几声，领头犬还是徘徊不前。香农索性站到了领头犬身边，严寒中，香农领着雪橇犬在雪地里跑了起来。  图：历史资料 终于，在香农的鼓舞下，雪橇犬们恢复了勇气，继续奔跑，一直赶到了托洛瓦纳驿站。驿站里，另一位雪橇夫卡兰德早就带着雪橇犬在等候了。 卡兰德接过了香农交来的货物，问：“老伙计，听说没有这些药，咱们整个诺姆镇、整个朱诺领，甚至整个阿拉斯加西北都会完蛋？” 香农说：“是的，这次的传染病可是白喉啊！已经死了好几个孩子了！” 卡兰德说：“可怜的孩子！这些药到底管不管用？” 香农说：“卫生局的人说有用。时间不等人，快上路吧，老伙计。” 于是，卡兰德驾起雪橇车，毅然决然地冲入了阿拉斯加的风雪。 白喉的黑历史说起白喉，那可是人类历史上最致命的几种传染病之一。它的症状在古希腊医学家希波克拉底笔下就有记载。在人类历史上，白喉屡次肆虐人间，死者无数。较为古老的记载，不是很确切清晰，我们现在很难统计到准确的数字。 到了近现代，关于白喉大流行的记载令人不寒而栗。比如，1613 年，白喉袭击西班牙，那一年，被西班牙人称为“绞杀之年”[1]，可见这种病的凶险；1735 年，北美的新英格兰地区又被白喉袭击，当时的记载是“这种流行病最典型的特征是家庭中多人死亡，有 8 人死于白喉的家庭至少有 6 个 ”[2]。 虽然这种疾病如此可怕，但那个时候它连个正式统一的名字都没有，有的地方叫它“哮吼病”（croup）；有的地方称它为“布洛涅喉病” （Boulogne sore throat）；在我国，曾叫它“白缠喉”、“锁喉风”等。不但没有统一的名字，这种病还经常被人们误诊为扁桃体炎、咽喉炎等其他疾病。 一直到 1826 年，法国医生皮埃尔·布雷顿诺（Pierre Bretonneau）才给这种传染病正式定下了名字——白喉（Diphtheria），并且第一次清楚地描述了它的特征性症状，也就是白喉患者会在咽喉处出现灰白色假膜。直到这个时候，人们才比较清楚地认识了这个疾病的具体症状。但如何治疗白喉，人们还是束手无策，只是知道白喉最主要的袭击对象是儿童。  图：Pierre Bretonneau 历史上有很多名人也是死于白喉，例如，1878 年，英国维多利亚女王的女儿爱丽丝公主就因为患白喉而殒命；美国前总统格罗弗·克利夫兰（Grover Cleveland）的大女儿露丝·克利夫兰（Ruth Cleveland）也因白喉离世，这位可怜的姑娘去世的时候只有 12 岁。而白喉的死亡率也并没有因为人们对它的认识多了一点而有所改善，19 世纪 80 年代，欧洲和美国发生了白喉大流行，那时候，有的地方白喉的病死率高达 50%[3]。20 世纪初的美国，每年有 13,000 至 15,000 人患白喉去世[4]，而当时美国的总人口是 1 亿多。  图：Ruth Cleveland 18 世纪以前，白喉在我国医书中没有明确的记载，喉证中曾有“喉痹”、“马喉痹”等症状描述，但语焉不详，并没有明确谈及“传染”二字。18 世纪下半叶，白喉开始在我国零星出现，医学文献开始有记载。有学者认为是清代门户开放，白喉从境外传入，疾病多由沿海地区发起，逐渐向内陆蔓延。新中国成立后，学者李庆坪研究认为那时候白喉在我国每隔七八年就会出现一次流行[5]。20 世纪初，白喉在上海流行，来势很凶，感染者成百上千，死亡病例不断上升，社会上一片恐慌。工部局深感疫情严重，设立了专门医院，收治白喉病人，并请来中国红十字会总医生、爱尔兰的柯师太福主持医务。这所医院共救治 143 名患者，有 42 名不治而亡，医院内的死亡率接近 30%[6]。 探索之路对于白喉的致病原因，一直要到 1883 年才被弄清楚。那一年，因发现炭疽杆菌、结核杆菌闻名于世的罗伯特·科赫（Robert Koch）培养出了两名优秀的学生：埃德温·克勒布斯（Edwin Klebs）和弗雷德里克·勒夫勒（Fredrick Loeffler）[7]， 他们两人在白喉患者的假膜中发现了一种细长、稍弯、一头稍稍有点粗的棒状细菌。这时人们才终于认识了白喉的罪魁祸首，也就是白喉棒状杆菌，也可以简称为白喉杆菌。这些细菌经过革兰氏染色法，会呈现出蓝紫色；而如果使用奈瑟染色法，会呈现出黄褐色。在显微镜下，这些细菌的样子看起来就像一种油炸的小点心，上海人管这种点心叫“油枣”，北京人则叫它“江米条”。  图：白喉杆菌 当然，仅仅找到这种病菌，人们是不会满足的。在之后的研究中，法国的巴斯德实验室发现，把白喉杆菌的培养液进行过滤，可以制作出一种不含白喉杆菌的过滤液，在这种不含白喉杆菌的滤液中，有一种有毒物质，只要把这种有毒物质注射到实验动物体内，实验动物就会出现白喉的各种症状。于是，人们又发现了白喉毒素[8]。就是白喉毒素的作用，让病人出现发热、食欲不振、乏力、口臭等等症状。病情重的会出现声音嘶哑，吸气困难，有的孩子咳嗽起来就像是小狗叫一样，医学上称之为“犬吠”样咳嗽。有的病人还会脖子明显变粗，就像是牛脖子一样，医学上称这种症状为“牛颈”，这类病人还会呼吸急促、烦躁不安。 白喉杆菌还会和人体的坏死组织等其他物质凝结在一起，形成白喉特有的假膜。这个假膜，其实就是覆盖在人体组织上的一层灰白色的，像是双皮奶一样的膜，真实的视觉效果，也就是一个灰白色的斑块。假膜范围越大，临床症状就越重，有时假膜脱落还会引起窒息。 根据假膜的部位，白喉还可以具体分为咽白喉、喉白喉、鼻白喉和其他部位白喉。白喉毒素可以作用于心脏和神经，所以白喉还会并发中毒性心肌炎、周围神经麻痹，另外还有中毒性肾病、中毒性脑病和其他化脓菌感染等等。  图：白喉的症状 对白喉疾病的症状描述仅仅是我们认识它的第一步，人们更加迫切希望知道的是，怎样才能杀死这些细菌。人们发现，白喉杆菌对冷冻、干燥的抵抗能力都很强，可以在玩具、衣服上存活几天；但是它对湿热环境、化学消毒剂都很敏感，在阳光直射下只能存活几个小时，如果加热到 58℃，10 分钟后这种细菌就会死亡。这种细菌主要是通过呼吸道飞沫传播的，但也可以通过物品、食品间接传播，还能通过破损的皮肤和黏膜感染[9]。 可是，要解决白喉远比人们想象的要困难。虽然找到了白喉的致病菌，而且也了解了它是怎样传播，也知道怎样可以杀灭它，可对于白喉患者，人们却一直都没有好办法，有的只是诸如“盐水注射”等风险高但疗效不理想的手段。多年以来，白喉的死亡率一直没有下降，特别是对于儿童，这种疾病更加凶险。这一切，直到首届诺贝尔生理学与医学奖获得者，被称为“儿童救世主”的贝林出现后，才实现了一次里程碑式的跨越。 白喉抗毒素1854 年 3 月 15 日，埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring）出生在西普鲁士。贝林的父亲是校长，他的家里共有 13 个孩子。虽然贝林聪明勤奋，但由于家庭贫困，父母无力供给他在普通的医学院学习，于是在 1874 年，贝林进入了柏林陆军军医学院，这样不但可以免学费，更可以领取一份津贴，于是贝林的经济问题就解决了。1888 年，他得到了罗伯特·科赫的赏识，如果你听过我的《医学有故事》系列节目，你一定对科赫不陌生，贝林进入的就是大名鼎鼎的科赫的实验室。1889 年，贝林又跟随科赫进入了传染病研究所。  图：Emil Adolf von Behring 在传染病研究所，贝林和一位日本同事，也就是著名的北里柴三郎一起研究白喉。当时已经发现，把合适剂量的白喉毒素注射到实验动物体内，可以使实验动物获得对白喉的免疫力。于是贝林推测，实验动物体内能产生一种“抗毒素”，可以中和白喉杆菌的毒素。1890 年，贝林和北里在一批豚鼠身上实验，获得了两只具有白喉免疫力的豚鼠。接着，他们从已经具有免疫力的豚鼠体内抽出血液，提取血清后，把血清和新鲜的白喉杆菌混合，注入一只不具备免疫力的豚鼠体内，结果是，这只没有免疫力的豚鼠依旧保持健康。 这个实验结果非常令人鼓舞，因为它提示了贝林对于“抗毒素”的推测是正确的。可贝林和北里毕竟是罗伯特·科赫的实验室成员，他们当然明白，目前的这些实验结果还是不够的，还要做对照实验。他们给健康的豚鼠注射了没有加入免疫血清的白喉杆菌培养液，果然不出所料，这只豚鼠出现了白喉的典型症状死去了。到了这一步，结论已经很明显了：一只动物产生的抗毒素还可以让另一只动物也具有免疫力。但豚鼠毕竟太小，为了能让实验室里得到的方法可以推广和应用，贝林和北里选择了比较大的动物，他们用羊来继续实验，获得了成功。 在动物身上实验获得了成功，但这种方法是否能用于人的治疗呢？人们心里还是没底的。1891 年 12 月，柏林大学医院的儿科病房里，有一位已经病入膏肓的白喉患儿。家人和医生几乎都已经绝望，白喉眼看就要夺走这个可怜的孩子的生命了。于是，大家抱着试试看的心情，给这位可怜的孩子注射了贝林的抗毒素，没想到，孩子的病竟奇迹般地好转了。 于是，人类医学史上一个重要的治疗方法就此诞生了，就是血清疗法。此后，贝林又在梅毒特效药 606 的发明者埃尔利希（Paul Ehrlich）的帮助下，解决了血清抗毒素的剂量问题，这就使得抗毒素终于可以量产。 然而这时候，贝林却和科赫发生了重大的分歧，科赫认为白喉抗毒素的专利权应该属于科赫实验室，而贝林却坚持不肯与实验室共享专利，最后不惜毁约离开科赫实验室，独自获得了白喉抗毒素的专利权。也就是这份专利，让贝林这个穷孩子获得了巨额的财富。1901 年，他还因此获得了首届诺贝尔生理学与医学奖。名利双收的贝林被人称作是“儿童救世主”。以后，白喉抗毒血清的生产动物慢慢改成了体型更大的马，这样抗毒素的产量更大更稳定了。  图：用马生产白喉抗毒血清 千里大接力1925 年 1 月，阿拉斯加一个名叫诺姆（Nome）的小镇引起了全美国人民的关心。因为这个小镇突然开始流行白喉，如果得不到及时的治疗，整个小镇甚至整个阿拉斯加西北部都可能被白喉摧毁。  图：诺姆镇 柯蒂斯·韦尔奇（Curtis Welch）是诺姆镇唯一的医生。1924 年底，他为两个因纽特孩子看了病，一开始，他诊断这两个孩子是扁桃体炎，可这两个孩子很快去世了，韦尔奇有点怀疑，扁桃体炎怎么可能在这么短的时间里夺走这两个孩子的生命呢？可他没有进一步检查的条件，只好作罢。又过了几天，一个名叫比利·巴内特（Billy Barnett）的 3 岁孩子发了高烧，韦尔奇发现这个孩子的喉咙里有白色的假膜！于是，确定是白喉无疑了。 当时美国已经有了白喉抗毒素，可韦尔奇手头仅有的 8000 单位抗毒素早在半年前就过期，虽然他早就订购了，可提前到来的冬天封冻了港口，抗毒素没能送到。韦尔奇拒绝使用过期抗毒素，可怜的比利第二天就病死了。紧接着，又一位 7 岁的孩子也感染了白喉，是眼睁睁地看着病魔夺去孩子的生命，还是使用过期药品冒险一试？韦尔奇内心激烈地斗争着。比利去世前痛苦的样子和比利父母悲痛的哭声萦绕在医生的心头，不得不冒一次险了！韦尔奇为这位孩子注射了 6000 单位的过期抗毒素，很遗憾的是，过期的抗毒素没能起效，这个孩子很快也被白喉夺去了生命。 绝望的韦尔奇向阿拉斯加所有主要城镇和美国公共卫生服务局同时打了电报，在电报中，他说：“白喉在这里的流行几乎已经是不可避免的了，我急需一百万单位抗毒素”。之前，阿拉斯加从未出现过白喉，当地人对于这种疾病毫无抵抗力，如果药物不能及时送到，白喉将对诺姆镇，乃至整个阿拉斯加西北部造成巨大威胁。1 月底，随着感染人数的增加，危重病人上升到了 50 例。焦头烂额的韦尔奇非常清楚：没有抗毒素，白喉很可能会杀光这里 10000 个居民。 为尽快解决抗毒素的问题，阿拉斯加州朱诺领卫生局提出了用两群最快的雪橇犬拉雪橇车运输的方案，但遭到不少人反对；有人提出用飞机，可按当时的技术条件，在严寒中飞行并不可靠。最后经过投票，还是决定采用雪橇接力的方式，只是将投入更多的雪橇犬和雪橇夫。  图：雪橇接力图 最近的抗毒素在安克雷奇，人们用火车把抗毒素运到了铁路线上离诺姆镇最近的地方——尼纳纳。在那里，抗毒素被交到了千里大接力的第一位队员香农手里。香农带着他的雪橇犬在 1 月 27 日晚上 9 点出发，他们冒着零下 20℃ 的低温，沿着艾迪塔罗德小道奔跑。作为一名极富经验的雪橇夫，香农当然知道雪橇犬的体力极限在哪里，他控制着速度，当狗的体力几乎透支时，香农跳下雪橇，带着雪橇犬一起在雪地里奔跑起来。终于，在他的鼓励下，雪橇犬们恢复了勇气，平安到达托洛瓦纳驿站。在托洛瓦纳，雪橇夫埃德加·卡兰德接过了抗毒素，往下一站曼丽温泉赶去。 第十八位雪橇夫是赛帕拉。他负责的路段最长最艰难，是冬季风暴最严重的地区，随时可能冻坏药品。为了节省时间，赛帕拉改用体力稍差但速度更快的哈士奇代替阿拉斯加雪橇犬，并决定从冰封的诺顿湾海面上硬闯过去，免得绕行崎岖的山路。他们迎着猛烈的风暴，直冲过冰封的海面，虽然 12 岁的领头犬多哥在诺顿湾的冲刺中划伤了脚，可他们还是赶在药品冻坏之前抵达了目的地。  图：赛帕拉和多哥（左一） 就这样一站一站地接力，全程 1085 公里，在 20 位雪橇夫和 150 条雪橇犬的努力下，原本在夏天都要花 25 天才能走完的路，在冬季风暴和极夜中，只用了 5 天半就跑完了。2 月 2 日凌晨 5:30，载满药品的雪橇车稳稳地停在了诺姆镇。不久之后，第二批药品也运到了。诺姆得救了，阿拉斯加平安了[10]！  图：孩子们用上了药（资料图片） 今天的白喉作为领头犬，多哥也让人们永远记住了它。 图：为纪念这次事件而塑的雕像（非多哥，而是布拉特） 然而人类和白喉的斗争没有停止。1922 年前后，法国兽医斯顿·拉蒙（Gaston Ramon）开发了白喉类毒素疫苗。类毒素（toxoid）就是细菌毒素，在经过化学处理或加热后，其毒性已被抑制，甚至没有毒性，但包括免疫原性在内的其他特性仍保留。打个比方，就是把白喉毒素这支浸入人体的军队解除武装了，这支军队的枪支弹药、大炮炸弹都没有了，但军装还保留着，人体的免疫系统还是能识别出来这支军队是敌人，可敌人的破坏力已经基本没有了。拉蒙也因为这项研究获得了诺贝尔奖的提名，但这位悲剧的科学家曾经获得 155 次的诺贝尔生理学或医学奖提名，可从来没有一次获奖[11]。 图：Gaston Ramon 此后的 40 多年时间里，白喉预防制剂大致经历了毒素、抗毒素混合制剂、液体类毒素阶段和精制吸附类毒素阶段，1940 年以后的用磷酸铝吸附精制类毒素使白喉疫苗基本定型。随着抗生素的问世，白喉的治疗也有了更多的手段，但抗毒素仍是必不可少的药物。20 世纪 80 年代以后，全球白喉的病例已经大大减少。在大多数工业化国家，白喉已经无地方性流行或者非常罕见，世界卫生组织公布，2018 年全球报告 16616 例白喉，大部分发生于欠发达国家[12]。在白喉的预防中，保护易感人群是最重要的环节，新生儿出生 3 个月开始按计划免疫程序注射百白破混合制剂，实际上就是百日咳、白喉、破伤风的联合疫苗制剂。 在我国，白喉和非典、艾滋病、猩红热等疾病一起作为乙类传染病管理。自 2006 年以来，我国已经连续十多年没有白喉病例的报告了[13]。不得不说，这是我国公共卫生工作取得的不俗的成绩。然而，在我的心头，却总还是有一层隐隐的忧虑，2017 年发生了百白破疫苗效价指标不合格事件，2018 年长春长生的疫苗造假事件震惊全国。
参考信源：
注： 本篇文稿是由我们科学声音写作训练营第三期的学员地高辛完成的，他是一名对自己的每一个病人都投入感情的医生，他给我印象最深的一句话就是：别拿精神病人开玩笑。 |
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