Cancer Cell | “变粪为宝”，肠道菌群代谢物治疗结直肠癌

昵称69125444 2022-01-04

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结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）发病率在所有癌症中排第三，致死率排第四。对于没有区域或者远端转移的患者，其预后通常比较良好，但是对于转移的患者则没有有效的治疗策略，甚至大部分转移患者对于免疫治疗也无效。影响CRC发展的，不仅有基因突变，还包括生活习惯、饮食、炎症，甚至还有肠道菌群紊乱。

肠道菌群作为近些年的研究热点，其与宿主以及结直肠癌的关系也颇受到关注。2020年Nature一篇综述总结了肠道菌群和结直肠癌的研究进展（详见BioArt报道：『珍藏版』Nature综述 | 肠道菌群与结直肠癌的研究进展）。然而却罕见有报道揭示特定的菌群具有抗癌的能力。

2021年12月23日，密歇根大学Yatrik M. Shah团队在Cancer Cell上发表了文章Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance，发现来自于健康人体或者小鼠的肠道菌群代谢物可以有效抑制结直肠癌发展，并进一步揭示这一代谢物是来自于罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的罗伊氏素（Reuterin）。

首先，研究人员利用经典的小鼠结直肠癌转基因模型（APC、P53、KRASG52D，见下图），在注射他莫昔芬10天后，分别提取4组小鼠的粪便代谢物，以处理多种CRC细胞模型，发现对于CRC细胞的增殖抑制效果为WT>SingleMut≈DoubleMut>TripleMut。同样，正常人的粪便代谢物而非CRC患者的粪便代谢物也可以起到抑制的作用。于是，研究人员就对代谢物进行了详细分析，包括非靶向代谢组、后续实验验证等揭示出罗伊氏素的抑制效果最为明显。

那么，结直肠癌小鼠模型中的肠道菌群发生了什么样的变化呢？研究人员对上述4组小鼠进行了16s rRNA测序，发现乳杆菌（Lactobacillus）在4组中变化尤其显著。另外还有与肠道炎症和癌症相关的Lachnospiracaea和Muribaculaceae。罗伊氏素由罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）所产生，研究人员发现罗伊氏乳杆菌在TripleMut小鼠中明显减少，而其它乳杆菌却没有减少。另外，从炎症诱导型结直肠癌中，研究人员也发现了罗伊氏乳杆菌减少。从其他已发表的文章中，研究人员也验证了这一发现。

那么罗伊氏素是如何抑制结直肠癌细胞的呢？研究人员通过RNASeq发现，罗伊氏素处理后，氧化应激反应相关基因出现上调。靶向代谢组揭示谷胱甘肽代谢通路富集最为明显。这些结果揭示罗伊氏素的抑制机制有可能和氧化应激有关。

为了进一步揭示罗伊氏素的抑制机制，研究人员对罗伊氏素处理过的CRC细胞系进行ROS检测，发现活性氧水平以浓度以来的形式增加，用NAC处理后，罗伊氏素的抑制效果收到抑制。外源增加谷胱甘肽同样可以抑制罗伊氏素的抑制效果。这一结果揭示罗伊氏素是通过依赖谷胱甘肽的途径诱导细胞氧化应激从而抑制结直肠癌细胞增殖。利用蛋白质组，研究人员发现罗伊氏素可以诱导蛋白质氧化，从而抑制核糖体生物合成进而抑制下游蛋白质翻译。

最后，罗伊氏素在体内是否也有抑癌的功能呢？研究人员构建了裸鼠成瘤实验，并每天喂小鼠罗伊氏乳杆菌，发现在喂食第二天就可以显著抑制肿瘤的生长，同样可以增加肿瘤细胞的ROS水平，抑制蛋白翻译。

总之，这项工作揭示结直肠癌小鼠和患者肠道内罗伊氏乳杆菌以及罗伊氏素均降低，补充罗伊氏素或者罗伊氏乳杆菌可以通过诱导氧化抑制核糖体生物合成有效抑制结直肠癌细胞增殖。