【原】IL-17: 一个人的“骑兵队”

白细胞介素17A是促炎细胞因子。

该细胞因子是由一组称为T辅助细胞17的T辅助细胞产生的，以响应其对IL-23的刺激。最初，Th17是在1993年由Rouvier 等人鉴定的。他从啮齿动物T细胞杂交瘤中分离出IL17 转录物。IL17A编码的蛋白质是IL-17家族的创始成员。在啮齿动物中，IL-17通常被称为CTLA8。

IL-17促进炎症，与肿瘤坏死因子和白介素-1协同作用。此外，经常在各种自身免疫性疾病（如牛皮癣）的发病机理中观察到IL-17信号的激活。

一 .IL-17的来源和家庭成员
1、IL-17家族包含IL17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F。IL-17E也称为IL-25。IL-17家族的所有成员都具有相似的蛋白质结构。


2、不同的IL-17细胞因子及其受体的示意图。总结了IL-17A受体激活下游的主要信号转导事件。


二. IL-17功能
据报道，IL-17家族的细胞因子具有多种免疫调节功能，可能是由于它们诱导了许多免疫信号分子。IL-17最显着的作用是其参与诱导和介导促炎反应。IL-17通常与过敏反应有关。IL-17诱导许多其他细胞因子（例如IL-6，G-CSF，GM-CSF，IL-1β，TGF-β，TNF-α），趋化因子（包括IL-8，GRO-α和MCP-1）和前列腺素（例如PGE 2）来自多种细胞类型（成纤维细胞，内皮细胞，上皮细胞，角质形成细胞和巨噬细胞）。IL-17与IL-22（主要由人的T辅助细胞22产生，但在小鼠中由T辅助细胞17产生）相互作用，以诱导角质形成细胞表达抗菌肽。

细胞因子的释放引起许多功能，例如气道重塑，这是IL-17反应的特征。趋化因子表达的增加吸引了其他细胞，包括嗜中性粒细胞，而不是嗜酸性粒细胞。IL-17功能对于被称为T辅助17（T h 17）细胞的CD4 + T细胞子集也至关重要。由于这些作用，IL-17家族与许多与免疫/自身免疫相关的疾病有关，包括类风湿性关节炎，哮喘，狼疮，同种异体移植排斥，抗肿瘤免疫性以及最近的牛皮癣和多发性硬化症。


三.IL-17与IL-17受体

1、IL-17受体
IL-17受体家族由五个分布广泛的受体（IL-17RA，B，C，D和E）组成，它们具有各自的配体特异性。在该受体家族中，IL-17RA被描述得最好。IL-17RA结合IL-17A和IL-17F，并在多种组织中表达：血管内皮细胞，外周T细胞，B细胞谱系，成纤维细胞，肺，骨髓单核细胞和骨髓基质细胞。IL-17A和IL-17F的信号转导都需要存在由IL-17RA和IL-17RC组成的异二聚体复合物，而缺少任一种受体都会导致无效的信号转导。

该受体家族的另一个成员IL-17RB与IL-17B和IL-17E结合。此外，它在肾脏，胰腺，肝脏，脑和肠中表达。IL-17RC由前列腺，软骨，肾脏，肝脏，心脏和肌肉表达，其基因除了细胞膜结合形式外，还可能经过剪接产生可溶受体。以类似的方式，IL-17RD的基因可以进行可变剪接以产生可溶性受体。该特征可以允许这些受体抑制其尚未定义的配体的刺激作用。这些受体中最少描述的IL-17RE在胰腺，大脑和前列腺中表达。

2、IL-17的结构及其与IL-17R的相互作用

白介素-17A（IL-17A）和IL-17F单体可以形成同二聚体和IL‑17A–IL-17F异二聚体。这些二聚体配体与IL-17受体（IL-17R）复合物结合，后者由IL-17RA和IL-17RC链组成。受体信号传导诱导衔接蛋白ACT1，核因子-κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子6（TRAF6）的激活，从而导致编码IL-6和IL-8的基因转录增加。TNF是作用于TNF受体1（TNFR1）和TNFR2的同型三聚体。IL-17配体与TNF的结合通常会产生协同作用，这在一定程度上可以通过增加mRNA的稳定性和TNFR的过量表达来解释。

3、典型的IL-17信号通路

4、白介素17受体信号传导


四.IL-17与细胞的作用
1、产生白介素17的T辅助17细胞和其他的细胞亚群的分化

CD4 +产生白介素17的T细胞（T-helper 17细胞）的分化过程定义最明确，并且取决于先天性和适应性免疫所提供的特定细胞因子环境。

2、中性粒细胞中的IL-17调节反馈回路

白细胞介素17通过上调粒细胞集落刺激因子来促进粒细胞生成和从骨髓动员成熟的中性粒细胞。从骨髓中释放出来后，循环中的中性粒细胞通常会渗入感染或发炎的组织。衰老后，迁移的中性粒细胞凋亡，并被组织吞噬细胞吞噬，从而导致其白细胞介素23的产生受到抑制，进而下调白细胞介素17-粒细胞集落刺激因子轴，以维持稳态中性白细胞计数。在防止嗜中性粒细胞外渗的情况下（例如白细胞粘附缺陷）破坏该调节回路会导致白细胞介素17的局部过量产生，这会导致严重的炎症和牙周骨丢失。

3、 IL-17的关键功能及其在炎症和基质破坏中的作用

白介素17（IL-17）作用于各种细胞靶标，导致细胞活化。IL-17对内皮细胞的作用导致炎症和促凝血活性。当作用于上皮细胞和成纤维细胞时，IL-17会导致细胞因子和酶的产生。在单核细胞和树突状细胞上，IL-17通过增加促炎细胞因子的产生来促进炎症。在关节炎症（涉及成骨细胞和软骨细胞的过程）的背景下，IL-17激活软骨和骨骼中的基质破坏。 

五.IL-17与免疫和疾病
1、 与IL-17免疫力有关的人为缺陷

2、IL-17-TH17途径的关键功能及其在宿主防御中的作用

可通过抗原呈递，共刺激和TH17细胞极化细胞因子（包括转化生长因子β（TGFβ）和白介素6（IL-6））将T辅助细胞17（TH17）与幼稚的前体T细胞（TH0细胞）区分开来）。IL-23和IL-1均可进一步扩增TH17细胞分化。完全分化的TH17细胞表达几种效应细胞因子。这些包括IL-17A，IL-17F，IL-22，IL26和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。IL-17A和IL-17F通过由IL-17受体A（IL-17RA）和IL-17RC链组成的复合物发出信号。尽管通过这些受体发出信号，但会诱导产生CXC趋化因子受体2（CXCR2）和粒细胞CSF（G-CSF）的配体。通过该途径的激活可以增强细胞增殖和抗菌蛋白的表达。迄今为止，已经描述了IL-17的几种来源，包括T细胞（γδT细胞和αβT细胞），先天性淋巴样细胞和自然杀伤（NK）细胞。

3、IL-17的生物学功能及其在牙周炎中的作用
白细胞介素17主要作用于先天免疫和基质细胞，以促进炎症和抗菌功能。


通过成纤维细胞上调粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和C-X-C基序（CXC）趋化因子的作用，白介素17可以协调骨髓中性粒细胞的产生和释放以及其趋化性募集到牙周组织中。此外，白介素17抑制内皮细胞产生Del-1，Del-1是一种糖蛋白，可通过阻断嗜中性粒细胞上的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）整合素与细胞间粘附分子1（ICAM-1）在内皮细胞上。中性粒细胞在牙周炎中可以发挥保护作用和破坏作用，因此它们的体内调节作用是牙周健康的关键。白细胞介素17可以通过刺激基质细胞类型的基质金属蛋白酶（MMP）和RANKL的产生来促进结缔组织和下层骨的破坏。尽管白介素17也可以诱导上皮细胞衍生的抗微生物分子的产生，但目前来自人类和动物模型研究的证据表明白介素17信号传导的净作用促进了疾病的发展。

4、IL-17导致牛皮癣发炎
细胞因子向角质形成细胞发出信号，导致其迅速增殖。


牛皮癣的发病中的IL-17A

牛皮癣中治疗目标选择越来越准确的示意图。显示了可能在病灶性牛皮癣皮肤中导致大量IL-17A的细胞。粗体箭头表示银屑病皮损皮肤对IL-17A产生的贡献更大。

IL-17的检测方案：

Reference：[1] IL-17 receptor–based signaling and implications for disease.

[2] Basic biology and role of interleukin-17 in immunity and inflammation.
[3] IL-17 cytokines in immunity and inflammation.

[4] IL-17–targeting biologics aim to become standard of care in psoriasis.
[5] Targeting IL‑17 and TH17 cells in chronic inflammation.