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同源重组修复缺陷(HRD)检测简介

 松s214lluoyg5s 2022-01-10

人体细胞每天都在遭受着内源性及外源性损伤,而细胞中的DNA可以通过多种机制来改变和修复这些损伤。HRD(Homologous Recombination Deficiency)即同源重组修复缺陷,主要包括:基因组杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)以及大片段迁移(LST),进而导致细胞死亡。同源重组修复( homologou srecombination repair,HRR)是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤( double strand break,DSB)的重要途径, HRD导致细胞 DNA双链断裂损伤修复途径缺陷,表现为对引起 DNA断裂的铂类药物以及 PARP抑制剂高度敏感,因而 HRD已成为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物。

HRD检测并无统一标准,其原理是基于细胞内因HRD而引起的DNA损伤,将以一些特定且可识别的方式在基因组上留下痕迹,如杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)、端粒等位基因失平衡(telomeric allelic imbalance,TAI)和大片段迁移(large-scale state transitions,LST)等。通过LOH、TAI、LST三个指标的检测,得出基因组不稳定性状态的评分(genomic instability score,GIS)状态,进而评估HRD状态,这种结合染色体层面的检测更全面,PARPi获益人群更广泛。

不同肿瘤中TAI、LST和LOH评分

目前,用于HRD检测的产品,经过临床验证且获FDA批准的只有两个,Myriad Genetics myChoice Test和FoundationOne CDx(FDA批准用于检测gLOH),然而Myriad Genetics myChoice Test在国内尚不可及。F1CDx可以检测卵巢癌患者的HRD状态,HRD阳性定义为合并BRCA1/2突变和/或LOH评分高(≥16%)

2020年11月13日,我国第一个《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》中指出,HRD检测被推荐用于指导一线新诊断卵巢癌的治疗方案选择,建议卵巢癌患者确诊就应进行HRD检测(包含BRCA基因检测),其结果对维持治疗的疗效预测及预后判断具有重要参考价值。目前,HRD作为反应肿瘤患者化疗敏感度、后期靶向治疗的最重要的生物标志物,已经成为卵巢癌治疗重要的一步。

为什么要做HRD相关基因检测?

携带同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤患者,使用PARP抑制剂,可以使两种DNA损伤修复途径均出现障碍,进而促进肿瘤细胞的凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用,即所谓的“合成致死”作用机制。HRD( )患者与HRD(-)患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。目前CFDA已批准奥拉帕利(PARP抑制剂)用于铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗。

我国乳腺癌患者中5.3%携带BRCA1/2突变,2.9%携带其他乳腺癌遗传易感基因,1%携带其他肿瘤遗传易感基因,三阴性乳腺癌中HRD突变频率较高,致病突变的出现频率为16%。在高级别浆液性卵巢癌中,HRD比例高达53.5%。除了乳腺癌和卵巢癌外,HRD还存在个前列腺癌、胰腺癌、肝癌等多个癌种中。

《2020版卵巢上皮性癌维持治疗中国专家共识》也推荐,初治卵巢癌患者在获得病理确诊后,在条件允许情况下评估HRD状态。这无疑对临床检测提出了新的要求,需要具有临床指导意义的HRD检测方法,帮助临床医生为患者制定个体化的治疗方案。目前,HRD检测在国内刚刚起步,对BRCA1/2和其他HRR基因体细胞突变患者的检测率较低,全面普及HRD检测、推进卵巢癌精准治疗,还需要业内各界人士的共同努力。  

参考文献

  1. 编写组, 基.基.版., 基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版). 中华病理学杂志, 2019. 48(9): 第670-677页.

  2. 2020 NCCN 卵巢癌临床实践指南(第1版). 2020.

  3. 中华医学会妇科肿瘤学分会, 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南. 现代妇产科进展, 2020. 29(5): 第321-328页.

  4. Ploidy and largescale genomic instability consistentlyidentify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation

  5. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识

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