【原】人源化小鼠模型怎么建立？

　　其实人源化小鼠是一个比较大的概念。

　　我们用小鼠作为模型来研究人类疾病，一直以来面临的一个问题，就是如何让基于小鼠的研究更能反映人的实际情况——人源化小鼠实际上是在解决这个问题。

　　给小鼠引进人源的基因、细胞、组织甚至肠道微生物，这一类小鼠模型就统称为人源化小鼠。

　　因为小鼠有自己的免疫系统，所以首先要构建一个免疫缺陷的小鼠，即没有鼠源的免疫系统，然后把人的免疫系统放进入小鼠体内。为了使小鼠的免疫系统缺陷，常用突变Prkdc、iL2rgamma、Rag1/2等基因。这些基因某一个或者几个联合缺陷，可以导致小鼠免疫系统发育水平降到很低，并且能很好的容纳人的免疫系统。

　　这是第一步，那么怎么把人的免疫系统植入小鼠体内呢?

　　目前免疫系统人源化小鼠主要有两种，一种是PBMC，一种是HSC。

　　另外，一个比较大的问题是免疫排斥，这导致了构建的模型的稳定存在。

　　当然环境不同，根据所需研究的细胞类型选择人源化模型也不同。

　　HSC 人源化模型:

　　研究窗口期长达一年，支持细胞类型更为丰富

　　PBMC人源化模型:

　　研究窗口期短，以T细胞反应为主;模型构建方便适合于CRS安全评估等周期简短的实验。

　　人源化小鼠的应用

　　那么，说了这么多，这类模型目前主要的应用场景是什么?它能够帮助大家去解决哪些以前难以解决的问题呢?

　　从本质上来讲，这类模型其实是为我们提供了一个可以在体内去研究人的免疫反应的平台，在感染与肿瘤免疫类疾病等方向应用比较多。

　　比如说埃博拉病毒的研究。

　　埃博拉病毒研究很受限的一点就是没有小动物模型可以去重建感染的过程——实验室小鼠对人埃博拉病毒是耐受的，只能感染经过驯化的鼠埃博拉;免疫缺陷鼠可以感染埃博拉，但是因为它没有正常的免疫功能，而埃博拉感染引起的出血热实际上很大一部分来自于免疫系统对感染的反应，所以免疫缺陷鼠并不能重现埃博拉感染的临床症状。

　　而在免疫系统人源化的NSG-A2小鼠中，埃博拉病毒则建立感染，并且重现多个病理学特征，包括肝脏损伤、出血以及死亡等，是重要的体内研究工具。

　　再比如说肿瘤免疫疗法，本质上是调动免疫系统清除肿瘤。

　　以靶向PD-1的单抗为例，药物的直接靶点是在T组胞上，通过解除T组胞抑制进而使T细胞攻击肿瘤。所以对于这一类药物的临床前研究，以前的免疫缺陷鼠荷瘤模型就不适用了，因为没有相应的免疫细胞。

　　而在免疫系统人源化小鼠模型上移植人源肿瘤，这样得到的荷瘤模型中，免疫系统和肿瘤都来自于人。更能反应临床的实际情况，临床转化性更好。

　　在过去的十余年时间里，随着肿瘤免疫领域的飞速发展，免疫系统