不止是胰岛素！《细胞》子刊揭示控制血糖的全新分子通路

▎药明康德内容团队编辑  

一百年前，胰岛素的发现为数百万糖尿病患者打开了一扇通向生命和希望的大门。从那时起，在胰腺中产生的胰岛素就被认为是治疗以高血糖为特征的疾病（例如糖尿病）的主要手段。

现在，索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们发现脂肪组织中产生的另一种分子与胰岛素一样，也能有效快速地调节血糖。他们的发现可能会带来糖尿病的新疗法，也为代谢研究奠定新基础。

这项近期发表于 Cell Metabolism 的研究发现，与胰岛素一样，成纤维细胞生长因子1（FGF1）可通过抑制脂肪分解来调节血糖，但这两种激素的作用方式不同。重要的是，这种差异可以使 FGF1 安全有效地降低胰岛素抵抗人群的血糖。

“找到第二种能抑制脂肪分解、降低血糖的激素是一项重要突破，”共同通讯作者Ronald Evans教授说，“我们已经确定了一个调节脂肪分解的新参与者，它将帮助我们了解体内能量储存是如何管理的。”

当我们进食时，富含能量的脂肪和葡萄糖会进入血液。胰岛素通常将这些营养物质运送到肌肉和脂肪组织细胞中去，在那里它们可以被立即使用或储存下来以备后用。在有胰岛素抵抗的人体内，葡萄糖不能有效地从血液中去除，而较高的脂解会增加脂肪酸水平。这些额外的脂肪酸会加速肝脏中葡萄糖的产生，使已经很高的血糖水平变得更高。此外，脂肪酸在器官中积累，会加剧胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗也是糖尿病和肥胖症的特征。

此前，该团队已经发现，注射FGF1可显著降低小鼠的血糖，而且用FGF1治疗可缓解胰岛素抵抗，但FGF1的工作机制仍然是未解之谜。

在最新研究中，该团队调查了这些现象背后的机制以及它们之间的联系。首先，他们发现，就像胰岛素一样，FGF1能抑制脂肪分解，同样也能调节肝脏中葡萄糖的产生。这些相似之处使他们猜测，FGF1和胰岛素是否使用相同的信号通路来调节血糖。

▲FGF1 诱导的抑制脂肪分解和肝葡萄糖生成的模型 （图片来源：参考资料[1]）

我们知道，胰岛素通过PDE3B（一种启动信号通路的酶）抑制脂肪分解，因此该团队测试了一系列以PDE3B为首的类似的酶。他们惊讶地发现FGF1使用不同的通路——PDE4。

▲FGF1 诱导的抑制脂肪分解和肝葡萄糖生成依赖于PDE4D （图片来源：参考资料[1]）

论文第一作者、Evans实验室的博士后研究员Gencer Sancar表示，这种机制与胰岛素可以说是两个并行通路，因而拥有相应的优点：“在胰岛素抵抗人群中，胰岛素信号受损。然而，使用不同的信号级联，如果一个不工作，另一个可以，这样仍然可以控制脂肪分解和血糖调节。”

▲胰岛素和FGF1处于两个调控血糖的并行通路 （图片来源：Salk Institute）

PDE4通路的发现为高血糖和胰岛素抵抗药物的发现和基础研究带来了新的机会。科学家们希望通过修饰FGF1来提高 PDE4 活性。另一个研究方向是靶向激活PDE4 的上游信号通路。

“FGF1 诱导胰岛素抵抗糖尿病小鼠持续地降低血糖，这种独特的能力对糖尿病患者来说是一条非常有前景的治疗方法。我们希望了解这一通路之后能为糖尿病患者带来更好的治疗，”共同通讯作者、Evans实验室的资深科学家Michael Downes说，“现在我们有了一条新通路，我们可以弄清楚它在体内能量稳态中的作用以及如何操纵它。”

参考资料

[1] Gencer Sancar et al., (2022) FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways. Cell Metabolism Doi: https:///10.1016/j.cmet.2021.12.004

[2] Salk researchers find a new route for regulating blood sugar levels independent of insulin. Retrieved Jan. 5, 2022 from https://www./news-releases/938927