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肝硬化是致病因素长期反复损害肝脏导致肝脏细胞变性，坏死，失去再生能力，进而大量纤维组织增生，到了晚期便形成了肝硬化。 肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精、自身免疫等，这些因素均可导致正常肝细胞坏死和肝星状细胞活化，进而造成肝内细胞外基质过度沉积和肝脏结构破坏。在传统医学方面，除了肝移植外，目前仍缺乏有效的终末期肝硬化的治疗方法。 随着再生医学的发展，干细胞移植替代了肝脏移植，成为了治疗肝硬化的最具潜力的手段。 间充质干细胞（MSCs ）是一类具有多向分化潜能的成体干细胞。1968 年 Friedenstein 等首次在骨髓中分离出 MSCs。MSCs 广泛存在于人体骨髓、脐带、脂肪、胎盘等组织中，具有易获取、在体外也可保持增殖能力等优势，是目前研究最广泛的干细胞。
MSCs治疗肝硬化的机制 1、MSCs可转化为肝细胞样细胞(HLCs) 研究表明，无论何种来源的MSCs 均可在细胞因子、生长因子、化合物等的诱导下分化为 HLCs，随着培养时间的延长，由 MSCs 转化而来的 HLCs 表现出与肝细胞相似的功能，从而促进肝损伤的修复。此外，MSCs 来源的 HLCs 还具有与肝细胞相同的产白蛋白、糖原储存、尿素分泌、低密度脂蛋白摄取等功能。 2、调节免疫反应 MSCs 可调控巨噬细胞极化、影响T细胞分化等途径调节机体免疫调节反应逆转肝损伤所致的免疫失衡，MSCs 还可通过凋亡相关因子、凋亡相关因子配体途径促进 T 细胞凋亡，或通过下调树突状细胞表面标志以及主要组织相容性复合体的表达，降低其抗原呈递能力。 3、旁分泌功能 MSCs 的旁分泌功能也是促进肝再生、减轻肝损伤的重要机制之一。MSCs可表达各种细胞因子、趋化因子、生长因子以及外泌体，从而间接或远程帮助组织修复。
MSCs治疗肝硬化的临床研究 一项Ⅰ～Ⅱ期临床试验纳入8例肝硬化患者，经外周或门静脉注射(3～5)×10 7 个自体骨髓间充质干细胞（BMSCs），并于注射后 1、2、4、8 和 24 周评估患者肝功能和临床特征，结果显示，治疗后患者的腹水均减少，且肝功能显著改善(包括终末期肝病模型评分、国际标准化比值和血清肌酐水平)。 Suk 等［1］观察自体 BMSCs 移植治疗酒精性肝硬化的疗效与安全性，以肝纤维化的改善程度(前后两次肝活检比较)为主要终点指标，结果显示，注射 1 次与注射 2 次BMSCs 患者的肝组织胶原蛋白水平分别降低 25%和 37%，但疗效与注射次数无关，且 BMSCs 移植可显著改善 Child-Pugh 评分，同时不同剂量组不良事件的发生率比较差异无统计学意义。 Lin 等［2］ 给予56 例乙型肝炎病毒相关肝衰竭患者每周注射(1～10) ×10 5 个同种异体 BMSCs，连续注射 4 周并随访24 周，结果显示，同种异体 BMSCs 注射可显著改善患者肝功能，同时患者血清总胆红素水平和终末期肝病模型评分均显著降低。 另有研究将 45 例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者分为两组，其中 30 例患者输注脐带来源的 MSCs，另 15 例患者输注 0．9% 的氯化钠注射液，随访 1 年后发现，输注脐带来源 MSCs 患者的腹水量显著减少，肝功能显著改善，且无明显不良反应。 Sakai 等［3］对 4 例经肝动脉注射自体脂肪来源MSCs 的肝硬化患者的研究显示，2 例患者血清白蛋白水平显著改善，且未见严重不良事件发生。 总结 目前干细胞移植治疗肝硬化的研究仍以基础研究为主，临床研究主要集中于 MSCs。虽然 MSCs 移植治疗肝硬化安全、有效，但未来仍需更大规模的临床研究确定最佳的细胞来源、输注途径、剂量以及治疗窗口等。由于 MSCs 在体内可通过分化为肝细胞、免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激和抗凋亡等途径促进肝损伤修复;而预处理后的 MSCs 在体内外均具有良好的肝细胞分化、归巢能力以及高存活率和旁分泌效应，因此，未来 MSCs 移植有望成为延长肝硬化患者生存率的有效方法。 |
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