ADC有哪些毒性弹头？

昵称32772025 2022-01-17

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▉ 毒性弹头

“是药三分毒”，传统化疗药物最广为诟病的地方在于，在杀死肿瘤细胞的同时，也对正常细胞造成极大杀伤，引致严重的毒副作用。因此，在使用时，往往需要在“有效”和“有毒”之中做一个取舍。开发ADC的意义在于把有毒化学药物的临床价值最大化。

（🔗复习ADC-抗体药物偶联）

在绝大多数ADC中，毒性药物是发挥杀伤功能的主角。早年，ADC药物的开发在选取毒性弹头时候，选取了大多已经在临床应用的甲氨蝶呤、阿霉素、长春碱等这类相对比较温和的化疗药物，之后很快发现，这类ADC在临床使用中无法达到预期的抗肿瘤活性，甚至低于化疗药物本身的效能。

其中原因不难理解，大块头ADC在体内的游走能力总归不如小分子利索，经注射后的ADC富集于靶部位的剂量低，据相关研究分析，大概只有0.1%能够真正抵达肿瘤组织。加之选择的化疗药物细胞毒性不够强，这类ADC在临床使用中的抗肿瘤效果大大被消弱。

随之研究人员在来自植物和微生物等天然来源的化合物中寻找了体外的抗肿瘤活性比传统化疗药物高100～1000倍的新型高效细胞毒性化合物，在过去，这些药物因缺乏选择性、单独使用毒性太大而造成了较强的毒副作用，因此在肿瘤治疗中的使用被大大限制了。但是当这些药物被偶联到抗体上时，这些强效药物的毒性显著得到了降低，并再次有了用武之地。

▉1. 微管蛋白抑制剂

微管蛋白抑制剂代表了迄今为止用于ADC药物开发的绝大多数“弹头”，这类毒性弹头主要包括奥瑞他汀类、美登素及其衍生物类。

1.1 奥瑞他汀类（Auristatins）

奥瑞他汀类衍生物是一种从印度洋截尾海兔中分离出来的缩肽衍生物，主要通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长，其活性约为传统化疗药物的1000倍以上。

MMAE（金盏花素E）和MMAF（甲基金盏花素F）是ADC研发最常用的两种奥瑞他汀类化合物，目前有五款上市药物（Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、维迪西妥单抗）以MMAE/MMAF为有效载荷，临床中有超过20种以Auristatin为有效载荷的ADC药物，占到在研ADC药物总量的50%以上。

图源：http://www./medicine2.aspx?ClassID=101

1.2 美登素类（maytansine）

美登素作为ADC中使用较为广泛的一类细胞毒性分子，最早是从美洲的美登木中分离得到（1972年）。虽然毒性方面较强，但因缺乏对癌细胞的选择性，在早期临床试验中导致了严重的副作用，没能得到实际的临床应用。

后来一些药物化学研究人员对美登素进行了人工改造，并陆续合成出了美登素的衍生物，并将其用作ADC的毒性弹头使用。DM1，DM4是目前临床应用中最常用的两类美登素衍生物。利用该类毒素的开发而来的ADC药物--Kadcyla首次将ADC的适应症从血液肿瘤成功扩展至了实体肿瘤。目前约有20%在研ADC药物以美登素作为细胞毒药物的ADC药物。

▉2. DNA抑制剂

尽管微管蛋白抑制剂使用较广，但DNA抑制剂作为ADC药物中毒性弹头也逐渐得到了重视。

2.1 安曲霉素类

PBD是一类早在20世纪60年代就发现的抗菌、抗肿瘤化合物。早期所发现的PBD多为单体，绑定至DNA序列特异性小凹槽。随后，有人进一步探究发现PBD二聚体（PBD二聚体由两个PBD单体），与DNA作用面积更大，可与鸟嘌呤形成两个共价键，增加了序列的选择性，这种二聚体在多种肿瘤细胞系的活性达到pmol/L级别。

自2013年以来，PBD二聚体这种高效作用于DNA的特性逐渐作为新型ADC 弹头分子被使用，地位仅次于奥瑞他汀类和美登素类。FDA批准的最近一款ADC药物Zynlonta所用的毒性弹头为此类。

图源：http://www./Our%20Science.html

2.2 喜树碱（Camptothecin）

喜树碱是1958年从喜树树皮中分离出一种生物碱，通过作用于DNA拓扑异构酶 Ӏ 抑制DNA的复制和转录，导致肿瘤细胞死亡。虽然喜树碱本身具有抗肿瘤活性，但由于存在水溶性差、副作用大等多种缺陷。1985年，约翰霍普金斯大学的Hsiang等对喜树碱的独特作用机制（选择性的抑制DNA异构酶I）的报道，使该类毒性药物再度获得了广泛的关注。