|
我国及世界慢性肝病发病率极高，缺乏有效治疗手段。肝纤维化是所有病因引起的慢性肝病进展的必经阶段，是治疗慢性肝病的关键干预期，其发生发展机制复杂，尚未研究清楚。肝脏血管有其特征：以肝小叶为单位存在三种位置微血管，血液从汇管区血管经肝血窦流向中央静脉。大量证据表明，肝纤维化/肝硬化病人样本肝脏血管结构发生重大改变，与肝纤维化进展密切相关。然而以往研究只关注到了肝血窦变化，发现肝纤维化发生时，肝血窦毛细血管化增加，并进一步促进肝纤维化进程。汇管区血管和中央静脉区血管的变化和功能一直未被关注。 南方医科大学周伟杰团队长期专注于肝纤维化发生机制和治疗策略的研究。他们首次报道了可以通过诱导内源Lgr5 肝组织干细胞治疗肝纤维化（Lin et al., Nature Communications, 2017. 详见Bioart报道:南方医科大学周伟杰组等在肝脏纤维化治疗领域取得重要进展）。在研究中注意到肝脏血管变化在肝纤维化进展中的重要作用，为孤儿受体Tie1找到了功能性配体LECT2，鉴定了新的血管调控通路LECT2/Tie1信号通路，并证实其调控肝血窦毛细血管化与肝纤维化进展，为肝纤维化治疗提供了新靶点（Xu et al., Cell, 2019. 详见Bioart报道：Cell | 周伟杰团队揭示肝纤维化与血管新生新机制）。 在深入研究中周伟杰团队关注到，在CCl4诱导及NASH诱导的肝纤维化模型中，除了肝血窦发生变化，门脉汇管区血管和中央静脉区血管也发生了变化，并对此现象进行追踪。2022年1月16日，南方医科大学周伟杰教授带领其团队成员在Hepatology杂志上在线发表了题为 A strategy of vascular-targeted therapy for liver fibrosis 的研究论文，报道了CCl4诱导及NASH诱导的肝纤维化进程中三种不同位置肝脏为血管的不同变化规律：门脉汇管区血管数量减少，肝血窦毛细血管化增多，中央静脉区血管数量增多。提出三种微血管的功能也不同：门脉汇管区血管增多抑制肝纤维化，肝血窦毛细血管化增加促进肝纤维化，中央静脉区血管数量增多促进肝纤维化。指出单一血管调控通路很难靶向这些不同的血管对其进行全部正向调控，进一步提出联合靶向多条血管调控信号通路治疗肝纤维化的新策略，并通过联合调控LECT2/Tie1信号通路与VEGF/VEGFR信号通路进行了概念验证，发现LECT2/Tie1信号阻断剂AAV9-LECT2-shRNA与VEGF/VEGFR信号阻断剂贝伐单抗联合使用有较好的肝纤维化治疗效果。 该研究首次将肝脏门脉汇管区血管变化和中央静脉区血管变化带入肝纤维化病变研究视野，并验证了之前报道的肝血窦在肝纤维化中发生毛细血管化的现象，更新了人们对肝纤维化进程中血管变化的认知。肝肝三种微血管具体调控机制的进一步阐明将成为肝纤维化发生机制与治疗策略研究的方向。 该研究由南方医科大学周伟杰教授指导完成，南方医科大学博士后林媛、博士研究生董梦琦、博士研究生刘志敏，博士后徐濛为本文的共同第一作者，南方医科大学周伟杰教授为通讯作者。 原文链接： https:///10.1002/hep.32299 |
|
|
