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乳腺癌激素受体（HR）阳性且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者约占总体70%，内分泌治疗显著改善了这部分患者预后，但仍有约23%的患者于5年后发生远处转移，约38%的患者于25年后发生远处转移。据SEER数据库统计，乳腺癌总体5年生存率达到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率仅29.0%，晚期患者的治疗还面临巨大的挑战，内分泌耐药后仍需更多的靶向药物来满足晚期患者的治疗需求。 随着对内分泌耐药机制及雌激素信号通路进一步了解，陆续有一些靶向药物研发应用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制剂、PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂、HDAC抑制剂等。 1. CDK4/6 抑制剂 肿瘤的发生与细胞周期调控的紊乱息息相关。在G1向S期转变过程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路调节起到了关键作用，该通路失调是内分泌耐药的机制之一。研究表明，约58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的扩增，导致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的异常激活，细胞分裂增加。CDK4/6抑制剂通过抑制cyclin D-CDK4/6复合物对RB蛋白的磷酸化，从而阻断肿瘤细胞的增殖。 目前共有3种CDK4/6 抑制剂获得美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于晚期乳腺癌患者，分别是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿贝西利已于我国大陆上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列临床试验均证明了CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的有效性和安全性。发表于JAMA 的一项荟萃分析表明，相比单独内分泌治疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。由于不同类别CDK4/6 抑制剂的作用机制、用法用量、适应症及不良反应不完全一致，因此需要根据患者的具体情况合理选择CDK4/6 抑制剂及联合药物。 (1) 哌柏西利（palbociclib，爱博新） 哌柏西利由辉瑞公司研发，是第一个获FDA批准与内分泌治疗联合应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，并在2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准于中国大陆上市。PALOMA-1研究发现哌柏西利联合来曲唑显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的PFS，该结果使得FDA加速了对哌柏西利的审批。PALOMA-2研究进一步验证了哌柏西利联合来曲唑治疗的临床有效性，研究表明哌柏西利联合治疗组较安慰剂组PFS 延长了近1 倍，与PALOMA-1研究结果一致。 PALOMA-3研究奠定了哌柏西利与氟维司群联合治疗内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基础，其联合治疗组中位PFS 较安慰剂组延长了5.4个月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同时患者OS也有获益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。对PALOMA-3研究临床数据进行亚组分析发现ECOG/PS评分为0分、内分泌治疗敏感、无内脏转移、未接受晚期阶段化疗的患者使用哌柏西利治疗OS获益更多。《2021CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐未经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗选择AI联合CDK4/6抑制剂，既往内分泌治疗失败的患者推荐AI 或氟维司群联合CDK4/6 抑制剂治疗。哌柏西利虽使晚期乳腺癌患者获益颇多，但仍有耐药发生。对PALOMA-3临床试验中入组患者进行基因检测后发现CCNE1基因扩增、获得性PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致耐药的原因，目前CDK4/6抑制剂耐药原因尚不明确，需进一步研究。哌柏西利耐药患者的进一步治疗仍在探索中。在哌柏西利联合氟维司群耐药后患者PDX模型提示相较卡培他滨而言，艾立布林具有更好的抗肿瘤活性。研究发现，哌柏西利耐药后应用阿贝西利仍可延长患者PFS，且既往哌柏西利临床获益持续时间与后续阿贝西利治疗持续时间无关。 哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、感染、白细胞减少及疲乏等。对于老年患者（年龄≥65岁）无需调整剂量，中、重度肝肾损伤患者应慎用哌柏西利，重度肝损伤（Child-PughC级）患者剂量应调整为75mg/天。应用哌柏西利过程中避免应用CYP3A强效抑制剂，以免发生药物相互作用。 (2) 阿贝西利（abemaciclib，唯择） 阿贝西利是礼来公司研发的新型CDK4/6抑制剂，MONARCH-2研究针对内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受试者为AI耐药。与安慰剂联合氟维司群组对比，阿贝西利联合氟维司群组PFS获益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线用药推荐氟维司群联合阿贝西利方案。MONARCH-3进一步探索了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗中阿贝西利的疗效，结果表明阿贝西利联合AI使中位PFS延长了近14个月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus临床试验在中国注册的Ⅲ期临床试验，明确了阿贝西利的在中国人群一、二线治疗中的有效性。基于该临床研究，阿贝西利在2020年12月31日于我国大陆上市。MONARCH-E旨在探索阿贝西利联合内分泌辅助治疗能否进一步改善高风险HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期随访结果提示2年iDFS 率得到改善，目前该研究仍在随访中，期待最终结果。 阿贝西利覆盖了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶点，其作用机制及不良反应与其它CDK4/6抑制剂不全相同。阿贝西利的不良反应消化系统症状更加明显，其中腹泻发生率为82.3%。另外，中性粒细胞减少、疲乏、感染、贫血等也是其主要不良反应。 一项关于MONARCH2、MONARCH3临床数据的统计分析发现，老年患者（≥65 岁）腹泻、恶心、食欲下降及静脉血栓栓塞事件发生率更高，因此老年人应用阿贝西利时要更加注意患者不良反应，及时调整剂量。 (3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali） 瑞博西尼是诺华研发，由于MONALEESA-2临床数据显著，2017年3月13日FDA批准其与AI联合应用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗。MONALEESA-3研究了瑞博西尼联合氟维司群治疗的有效性，结果表明未曾接受内分泌治疗的患者（HR:0.577）及既往内分泌治疗进展患者（HR:0.565）PFS均有获益。MONALEESA-7临床研究确定了绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者应用瑞博西尼联合戈舍瑞林及内分泌治疗的有效性。一项关于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 临床试验的亚组分析表明，不论年龄、是否伴随骨、肝或肺转移，既往接受治疗方式及转移部位的数量情况，患者在瑞博西尼联合内分泌治疗组均可获益。种族亚组分析中，MONALEESA-3亚洲人群无获益，HR为1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入组人群中亚洲人群较少，仍需大型临床试验进一步探究。目前推荐瑞博西尼联合内分泌治疗应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗。瑞博西尼最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症及恶心，可以通过减少剂量来缓解不良反应。初始剂量推荐600mg/天，服用21天停药7天，28天为一个周期，每次剂量调整减少200mg，若低于200mg则停药。通过减少剂量对不良反应进行管理，剂量的减少不会导致疗效减弱。 遗憾的是，瑞博西利尚未在中国大陆上市。总体而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，常见不良反应有中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、腹泻、发热性中性粒细胞减少、恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利与瑞博西利临床试验患者中有60%以上发生3/4 级中性粒细胞减少症，胃肠道反应在阿贝西利联合组发生率较高，MONARCH系列腹泻发生率82.3%。瑞博西利应用时需注意其QTcF延长的副作用，定期监测心电图。 2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制剂 PI3K 通路是受体型酪氨酸激酶（RTK）信号转导通路中一个非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K将PIP2磷酸化为PIP3，进一步激活下游的效应分子，如Akt 等，通过Akt对多种转录因子的调控，调节细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个过程。因此PI3K通路异常在肿瘤的发生、发展过程中发挥关键作用。已有研究证实，PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化与乳腺癌相关，PIK3CA 突变是内分泌耐药的重要机制之一，通过靶向该通路可以改善内分泌耐药患者预后。 (1) Alpelisib（BYL719） Alpelisib 是由诺华研发的选择性PI3Kα抑制剂。SOLAR-1是一项大型的Ⅲ期临床试验，该临床试验共入组572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对比Alpelisib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的临床有效性。PIK3CA突变患者Alpelisib联合组较安慰剂组中位PFS显著延长（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治疗6个月时无疾病进展生存率为44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差异无统计学意义。SOLAR-1研究的阳性结果使美国FDA批准Alpelisib用于伴随PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期临床试验BYLieve入组了既往治疗进展的HR+/HER2-伴随PIK3CA 突变晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药。该研究根据患者既往治疗方式分为A、B、C三组，主要研究终点为用药6个月时无疾病进展生存率。目前46.1%的患者达到了主要研究终点，其中A 组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合AI进展）6个月无疾病进展生存率为50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS为7.3 个月；B组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合氟维司群进展）6个月无疾病进展生存率为32.2%，中位PFS 为5.7个月。目前该研究仍在随访中，期待进一步的数据结果。 Alpelisib 最常见的 3 /4 级不良事件为高血糖、皮疹和腹泻。在Alpelisib 应用过程中需至少连续两周每周评估一次空腹血糖（FPG），之后每4周评估一次HbA1c。对既往糖耐量受损患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者应用过程中注意高血糖的发生。皮疹可通过抗组胺药物的预处理减少。目前推荐HR+/HER2-且PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂耐药后可应用Alpelisib 与来曲唑/氟维司群联合治疗，但Alpelisib尚未在中国大陆上市。 (2) Capivasertib（AZD5363） Capivasertib为口服选择性AKT抑制剂。FAKTION是一项随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，评估了绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐药后氟维司群联合Capivasertib的安全性和有效性。结果表明Capivasertib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群PFS获益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib联合组最常见的3/4 级不良事件为高血压、腹泻、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。该临床研究仍在随访中，OS获益待评估。尚缺乏大型Ⅲ期临床试验对Capivasertib 的临床有效性评估，AKT抑制剂可能为内分泌耐药后治疗的一个靶点。 (3) 依维莫司（everolimus） 依维莫司是由诺华研发的一种口服mTOR抑制剂。一项国际多中心、双盲、Ⅲ期临床研究BOLERO-2奠定了依维莫司联合依西美坦在阿那曲唑/来曲唑治疗耐药后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治疗的基础。BOLERO-2研究数据表明，对比安慰剂联合依西美坦，依维莫司联合依西美坦显著延长患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依维莫司组临床获益率为51.3%，较安慰剂组获益更多，且有统计学意义。BOLERO-2研究未纳入应用CDK4/6抑制剂进展的患者，由于目前CDK4/6抑制剂已成为HR+晚期乳腺癌患者标准一线治疗，一项小型临床研究发现CDK4/6抑制剂耐药不会影响依维莫司后续疗效。由于其样本量较小，结果待大型临床试验进一步评估。TRINITI-1临床研究发现，CDK4/6抑制剂治疗进展后晚期乳腺癌患者在联合瑞博西尼联合依西美坦治疗的基础上，添加依维莫司可进一步改善患者的PFS 且不良反应尚可耐受。这也表明在CDK4/6抑制剂耐药后阻滞PI3K-Akt-mTOR 通路来提高患者预后的可行性。依维莫司的不良反应主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹泻、恶心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反应一般为轻度或中度，通常可以通过减少/中断剂量来控制，很少发生停药事件。 3. HDAC 抑制剂 研究发现，表观遗传调控异常可能与乳腺癌内分泌耐药相关。组蛋白去乙酰化修饰受到组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的调控。HDAC共18种亚型，其中I 类HDAC（HDAC1、2、3、8）与细胞增殖相关，Ⅱ类HDAC（HDAC4-7、9、10）参与细胞迁移、分化及血管生成。HDAC过表达影响了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多种癌基因和原癌基因的表达，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表达水平影响乳腺癌的发生发展，可作为乳腺癌新的治疗靶点。目前HDAC抑制剂在乳腺癌，如西达本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。 (1) 西达本胺（Chidamide，爱谱沙） 西达本胺是由我国微芯生物自主研发的首个口服HDAC抑制剂，与内分泌治疗联合应用可有效改善内分泌耐药晚期患者的预后。ACE研究是一项多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，其以中国人群为主要研究人群，入组了365例ER+/HER2-内分泌耐药的绝经后晚期乳腺癌患者，中位随访时间为13.9个月，西达本胺联合组较安慰剂联合依西美坦组显著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）。基于该结果，2019年中国国家药品监督管理局已批准西达本胺应用于HR+/HER2-晚期内分泌耐药乳腺癌患者。该药安全性好，主要不良反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症，临床应用中注意监测全血细胞计数。 (2) MS-275（Entinostat，恩替特诺） 恩替特诺是一种新型口服的HDAC抑制剂，ENCORE301是一项Ⅱ期临床研究，研究表明恩替特诺联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦可进一步改善既往NSAIs耐药晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究结果提示恩替特诺联合依西美坦可作为HR+晚期患者NSAIs 耐药后的选择。E2112是一项Ⅲ期临床研究，进一步探索了恩替特诺对内分泌耐药患者的有效性。遗憾的是，最新公布的结果表明恩替特诺联合组PFS及OS 与安慰剂组无统计学差异，恩替特诺未能改善AI 耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暂不推荐应用于临床。 4. FGFR 抑制剂 成纤维生长因子受体（FGFR）属于生长因子受体，其家族包括4个成员：FGFR1-4。FGFR 过度激活下游PI3K 及MAPK 级联信号通路，引起内分泌耐药。研究发现，约16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的扩增，约10%的乳腺肿瘤发生了2-4倍FGFR4基因的扩增，在HR阳性的乳腺癌组织中该基因扩增更加频繁。沉默FGFR1的siRNA可逆转他莫昔芬耐药，提示他莫昔芬耐药可能与FGFR1扩增相关。此外，FGFR1基因扩增的患者同时伴随PR 阴性及ki-67高表达，可能与乳腺癌内分泌不良预后相关。FGFR1扩增是哌柏西利和瑞博西利的原发耐药标志物。这些结果为FGFR抑制剂对内分泌耐药后乳腺癌的治疗提供了依据，已有多种FGFR靶向药物正进行临床前研究，尚无FGFR抑制剂应用于乳腺癌临床治疗。 Dovitinib 为FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。一项Ⅱ期临床研究评估了Dovitinib联合氟维司群在HR+/HER2-内分泌治疗进展后的晚期乳腺癌患者中的疗效，拟入组150名患者，由于FGFR基因扩增频率低于预期，入组速度过慢，仅纳入97例患者就提前关闭。该研究结果表明FGFR 基因扩增患者的中位PFS 较FGFR基因未扩增患者显著延长（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），达到了预定义优势。目前无大型Ⅲ期临床试验进一步证明其有效性及安全性，暂不推荐应用于临床。 5. IGF-1R 抑制剂 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是生长激素作用的主要介质之一。IGF与其受体及胰岛素生长因子结合蛋白结合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信号通路，促进细胞增殖，另一方面通过激活Bcl2拮抗剂，抑制细胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR过度表达和过度磷酸化。目前抑制IGF-1R信号通路的药物可分为三类：单克隆IGF-1R抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及IGF配体抗体。 Xentuzumab 是一种新型IGF-1单克隆抗体。在II期 XENERA-1临床试验中与依维莫司和依西美坦联合用于HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者。在总体人群中，与依维莫司联合依西美坦组相比，接受Xentuzumab联合治疗的患者的PFS 没有显着改善。进一步亚组分析发现，在无内脏转移亚组中，与依维莫司联合依西美坦组相比，Xentuzumab联合组PFS 较优。目前正在进行的 II 期临床试验 (NCT03659136) 研究了Xentuzumab联合依维莫司、依西美坦对于 HR+/HER2−晚期且无内脏转移的绝经后乳腺癌患者的有效性，该临床试验仍在招募患者中。 6. 其他靶向药物研究 内分泌耐药还可能与RET激活性突变与重排、MAPK/MEK 通路过激活及雄激素受体（AR）等相关。转染重排（RET）基因编码受体酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突变体与许多肿瘤的发生相关。RET激活型突变可导致和ERK1/2 和AKT信号转导通路异常活化，引起细胞过度增殖。研究发现，RET激活型突变和融合能与他莫昔芬耐药相关，可作为乳腺癌应用TKI治疗的预测性生物标记物。Ⅱ期临床试验FURVA研究评价了RET抑制剂Vandetanib 联合氟维司群在HR+/HER2-晚期骨转移且内分泌耐药乳腺癌患者中的疗效，总体人群PFS、OS未见明显改善，总RET蛋白高表达人群中PFS和OS获益更多。司美替尼（selumetinib）是一种靶向MEK 的TKI，通过抑制MEK1和MEK2进而抑制肿瘤增殖。司美替尼已获批应用于1型神经细胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期临床研究正在进行。AR在ER阳性乳腺癌中的作用存在争议，有研究认为AR 具有肿瘤抑制作用，激活AR可作为ER阳性乳腺癌患者的治疗选择。Cochrane 等研究发现AR/ERα≥2.0 的患者较AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失败了增加了4 倍。对AR作用认识的不统一限制了以AR为靶点治疗的进展。其他靶向克服内分泌耐药正在研发中，期待更多的靶向联合内分泌治疗可让更多的HR 阳性晚期乳腺癌患者获益。 |
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