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说起肿瘤界的“抗癌神药”你会想起谁？是近期热门的大网红PD-1/L1抑制剂，还是不断因为发现新疗效而屡屡刷屏的阿司匹林？ 今天科普君就来给大家介绍一个抗癌界的“重磅炸弹”：DS-8201，一个凭借自身超强实力横扫肺、乳腺、胃、肠四大癌种，并在近日将向肺癌的一线治疗发起冲击的抗体偶联药物（简称ADC）。 “抗癌神药”DS-8201： 疾病控制率最高可达92% 众所周知，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中约有3%的非小细胞肺癌患者具有HER2基因突变[1,2]，对于这类相对罕见的基因突变患者，目前所采用的一线治疗标准是化疗或免疫疗法，然而疗效却不尽如人意，只有约27%的患者对免疫检查点抑制剂有客观反应，其余大部分患者反应不佳并且预后较差经常发生脑转移。除此之外也有研究证明靶向HER2变异的小分子抑制剂具有一定的疗效，如：阿法替尼，但具体的试验研究仍在进行之中。 就在这一筹莫展之际，DS-8201凭借着一己之力瞬间逆转了局势，让我们看见了HER2突变患者的未来曙光！ 2020年药物研究公司针对60名HER2过表达或突变的癌症患者，其中包含18名非小细胞肺癌患者（其中11名患者具有HER2突变，7名患者具有HER2过表达）进行I期DS-8201临床试验研究，结果显示[3]： （I期研究：HER2突变晚期NSCLC接受DS-8021治疗后肿瘤大小） 同年在ASCO年会上再度公布了DS-8201针对42例HER2过度表达或突变的晚期非小细胞肺癌患者（其中大多数患者曾接受过含铂化疗和免疫治疗，并且45.2%的患者具有脑转移）单药治疗的临床数据[4]： 客观缓解率可达61.9% 疾病控制率高达90.5% 大部分患者的肿瘤都有不同程度的缩小
（II期研究：HER2突变晚期NSCLC接受DS-8021治疗后肿瘤大小与基线相比的改变情况） 而在2021年发表在顶级医学期刊NEJM上关于DS-8201的最新临床试验里，研究者们再次招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中绝大部分患者（95%）都曾接受过铂类化疗，超过半数的患者（66%）曾接受过免疫治疗，即在患者经过治疗仍发生疾病进展的情况下再次接受中位6.9个月的DS-8201的治疗，试验结果同样令人震撼[5]： 并且在之后中位13.1个月的随访过程中研究者发现这些患者的无进展生存期可达8.2个月，中位总生存期高达17.8个月！ 对比以上几项临床试验结果我们可以清晰地发现，DS-8201对于HER2突变的非小细胞肺癌患者的疾病控制与缓解都带来了非常好的疗效。 更令人兴奋的是，在不久之前第一三共官方网站宣布DS-8201用于治疗HER2阳性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床已完成首例受试者入组，本次试验直接对标K药（帕博利珠单抗），旨在评估DS-8201作为一线治疗与K药联合培美曲塞+铂类化疗药物的疗效差异，也就是说，一旦本次临床试验取得成功，DS-8201将很有可能获批用于肺癌的一线治疗，为肺癌患者的治疗带来新的希望！ 说了这么多，那么DS-8201究竟是何方神圣，竟有如此大的威力？一切还得从它本身的抗癌机制抗体偶联药物（ADC）说起。 简单来说，抗体偶联药物（ADC）就是个手握双枪的抗癌“狙击手”，一枪膛中装上了能专门识别癌细胞的抗体，具备抗体药物的靶向性，另一枪膛中上满了带着剧毒的化疗药“子弹”，杀伤力极强，双枪结合定点爆破狙杀癌细胞，且“杀癌于无形之间”，对人体的副作用相对更小，是近几年抗癌界冉冉升起的一颗新星。 而同样“手握双枪”的DS-8201则是抗体偶联药物（ADC）界的“当红炸子鸡”，膛中主要有以下两发“子弹”： 由于自带精准识别HER2靶点的抗体，所以子弹便能准确击中HER2高表达甚至低表达的癌细胞，此时治疗的药物就会直接侵入癌细胞内，定点爆破狙杀癌细胞，化解了全身化疗带来的毒副作用的同时提高了靶向药的杀伤力，可谓是一举两得。 除了在肺癌领域“大显神通”以外，DS-8201在乳腺癌、胃癌、直肠癌三大癌种均已取得令人为之赞叹的成绩： HER2阳性胃癌[6]：客观缓解率（ORR）达51.3%，疾病控制率（DCR）达85.7% HER2阳性乳腺癌[7]：客观缓解率（ORR）达60.9%，疾病控制率（DCR）达97.3% HER2阳性结直肠癌[8]：客观缓解率（ORR）达45.3%，疾病控制率（DCR）达83.0%
并在此之前，DS-8201已经获得美国FDA及日本批准上市，用于乳腺癌、胃癌两大癌种的临床治疗。 除此之外，在2021年ESMO年会上还公布了DESTINY-PanTumor02 的研究设计，旨在评估DS-8201治疗患有HER2突变的局部晚期、不可切除或转移性肿瘤患者的客观反应率，其中具体包括：尿路上皮癌或膀胱癌、胆道肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或罕见肿瘤7个患者队列，所有患者均接受全身治疗后出现至少一次的疾病进展，并且允许患者曾接受过HER2靶向治疗。 如此一来，我们便可发现DS-8201在全癌种布局上有着不小的“野心”，而这也让我们更加坚信HER2突变患者的曙光就在不远的前方，相信随着越来越多临床试验的推进，会有更多的患者受益于这款“抗癌神药”，也期待DS-8201能够早日获批用于肺癌的治疗，为非小细胞肺癌患者带来更多的希望。 参考文献： [1]. Campbell JD, et al. Distinct patterns of somatic genome alterationsin lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Nat Genet. 2016 Jun;48(6):607-16. [2]. Li BT, et al. HER2 amplification and HER2 mutation are distinctmolecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol. 2016 Mar; 11(3): 414–419. [3].Astra,Daiichi's Enhertu shows early promise in her2 lung cancer [4].Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINYLung01. abs 9504 [5].Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [6].Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer [7].Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer [8].Salvatore Siena, et al., Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol. 2021 May 4;S1470-2045
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