近年来，各类肿瘤免疫治疗技术（免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等）日新月异，给世界各地的癌症病友带去了福音。
除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步：
- 靶向致癌病毒相关的疫苗（比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗）；
- 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗（这方面进展神速，已经公布了众多激动人心的临床试验数据，欢迎复习：疗效惊艳！私人定制的抗癌疫苗数据公布，大幅提升免疫治疗有效率）；
- 抗原细胞混合疫苗（比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗，详见：新生抗原+树突细胞+PD-1：国产配方降伏难治性癌）。
这些治疗性肿瘤疫苗，都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中，在可以预见的几年里，大概率会有相应的产品最终上市。
除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗，还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗：
这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点（比如IDO、PD-L1等）设计成抗原，诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞，发动攻击，从而一方面直接杀灭癌细胞，另一方面清除免疫系统里的反叛分子，对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。
因此，从理论上讲，这类新型的免疫调节型疫苗，具有事半功倍的疗效。
下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后，疫苗和PD-1抗体强强联合，在体内发挥抗癌作用的示意图：
除了理论上的先进性，本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。
30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗，其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期，有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败，有43%的患者PD-L1阴性，属于免疫治疗不敏感的类型。
入组接受治疗后：13名患者肿瘤完全消失，占比43%；既往的3期临床试验提示，O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤，肿瘤完全缓解率大约在20%左右，这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。
此外，有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失，客观有效率高达80%，既往研究显示即使是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体），客观缓解率也只有60%左右，这一全新的联合治疗，进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长，87%的患者疗效维持时间已经超过1年，最长的已经接近3年，仍在随访和复查中。
除了疗效数据，该联合治疗的安全性同样可圈可点：绝大多数不良反应只是轻微的1-2级，常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%，与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当，远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率（40%-50%）。
有1名患者出现了多种免疫性炎症，虽然经过积极抢救，但不幸死于副作用。其他患者的不良反应，均得到了有效的控制。
下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移（11.5厘米）、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者，接受联合治疗后，肿瘤完全消失，在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例：
基于上述不俗的临床试验数据，目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验，让我们一起静候佳音。
参考文献：
[1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https:///10.1038/s41591-021-01544-x
[2]. SurvivalOutcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced MelanomaTreated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3Trial.JAMA Oncol. 2019 Feb1;5(2):187-194.
