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随着靶向治疗、免疫治疗进入临床晚期肺癌的生存期有了明显延长，但耐药之后的后线仍然依赖化疗。近年新兴的“合成致死”药物ATR抑制剂进入临床研究阶段，有望提高后线化疗疗效，在肺癌领域默克的ATR抑制Berzosertib在非小细胞肺癌和小细胞肺癌后线治疗上均显示出潜力。 1 ATR是一种重要激酶，够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡。当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时（比如放化疗），ATR被募集至DNA损伤部位修复断裂的DNA双链，通俗地讲ATR就是DNA的修理工。 “合成致死”是指在肿瘤细胞中，由于一个DNA修复通路发生突变导致的缺陷，使得肿瘤细胞比正常细胞更依赖另一个互补的DNA修复通路，因此抑制互补的DNA修复通路就会对肿瘤细胞造成“合成致死”。而正常细胞由于还有一个DNA修复通路是正常的，因此不会在药物抑制下死亡。通俗地讲“合成致死”就是让肿瘤细胞依赖的DNA修理工瘫痪，那么肿瘤细胞在放化疗打击下将很难恢复。 Berzosertib（VX-970，M6620）是默克公司研发的一款首创、强效、选择性，静脉输注的ATR抑制剂，目前非小细胞肺癌和小细胞肺癌的均已进入临床研究阶段。 2 拓扑替康是小细胞肺癌（SCLC） 二线治疗的标准化疗药，但缓解率较低（20%左右），特别是治疗铂耐药患者缓解率更低（10%左右）。但即使如此低的疗效，目前仍没有药物能撼动拓扑替康SCLC二线标准化疗药物的地位。 图一 Lurbinectedin、拓扑替康、氨柔比星、纳武利尤单抗二线治疗SCLC疗效 拓扑替康为TOP1 抑制剂，TOP1是一种抑制基因组不稳定性的核酶，拓扑替康通过抑制TOP1，损伤肿瘤细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡。而Berzosertib作为ATR抑制剂可以阻止肿瘤细胞修复DNA损伤，使肿瘤细胞无法从拓扑替康的打击中恢复，从而增强拓扑替康的疗效。 美国国家癌症研究所（NCI）开展一项II期概念验证研究以验证上述设想。NCI开展的这项II期概念验证研究是一项单臂研究，在先前接受过治疗后病情进展的SCLC患者中开展，评估了Berzosertib+拓扑替康联合用药方案的疗效和安全性。共有25例患者可评估研究主要终点客观缓解率（ORR），研究次要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）以及缓解持续时间（DOR）。研究中，患者接受Berzosertib（第2、5天静脉给药210mg/m2，21天为一个周期）和拓扑替康（第1-5天静脉给药1.25mg/m2，21天为一个周期），治疗直至疾病进展。 结果显示：确认的ORR为36% （95%CI:18.0-57.5；均为部分缓解[PR]）。大多数患者（68.0%）出现肿瘤消退。在铂敏感（60.0% [95%CI:14.7-94.7]）和铂耐药（30.0% [95%CI:11.9-54.3]）患者中均观察到缓解。中位DOR为6.4个月（95%CI:1.1-14.3），病情缓解的6例铂耐药SCLC患者中有4例（66.7%）DOR大于6个月，其中2例超过1年（分别为13个月和24个月）。中位PFS为4.8个月（95%CI:2.8-7.4），4个月和6个月PFS率为60.0%（95%CI:38.4-76.1）和36.0%（95%CI:18.2-54.2）。中位OS为8.5个月（95%CI:5.6-13.6），6个月和12个月OS率分别为68.0%（95%CI:46.1-82.5）和32.0%（95%CI:15.2-50.2）。 在26例可评价安全性的患者中，最常见的治疗相关不良事件（AE）为贫血（96.2%）、淋巴细胞减少（96.2%）、血小板减少（92.3%）、中性粒细胞减少（50.0%）、恶心（50.0%）和呕吐（42.3%）。最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少（69.2%）、血小板减少（57.7%）、贫血（53.8%）、中性粒细胞减少（15.4%）。未发生与治疗相关的死亡。大多数AE归因于拓扑替康，而拓扑替康作为单药治疗与高频率的骨髓抑制相关。 Berzosertib+拓扑替康治疗SCLC显示出较高的缓解率和持久的缓解，尤其是在铂耐药患者中也有持久的疗效。NCI还正在进行另一项II期研究（NCT03896503），评估berzosertib+拓扑替康联合用药方案对比拓扑替康单药方案治疗复发性小细胞肺癌，进一步验证berzosertib+拓扑替康的疗效。 此外，默克雪兰诺还启动了一项全球性、开放标签、单臂II期研究（DDRiver SCLC 250），以进一步评估Berzosertib+拓扑替康治疗复发性铂耐药小细胞肺癌的疗效，首例患者已入组研究。该研究计划纳入包括亚洲、欧洲和北美约41个研究地点约80例患者。 3 Berzosertib联合吉西他滨治疗卵巢癌展现出无进展生存期的明显改善，临床前已显示Berzosertib 使肺癌细胞对诱导 DNA 损伤的化疗药物（如吉西他滨）敏感，TP53 突变状态与对 DNA 损伤剂和 ATR 抑制的反应相关。为此开展一项IB期临床研究评估Berzosertib联合吉西他滨治疗伴有或不伴有TP53突变的晚期非小细胞肺癌（ NSCLC） 患者的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步疗效，还对潜在反应生物标志物进行了探索性分析。 研究纳入38例经治NSCLC患者，多数接受过二线治疗。有确定基因状态的患者中60.5%为TP53突变。所有患者均接受过化疗，15.8%的患者接受过免疫治疗。 入组患者接受吉西他滨（1000 mg/m 2；第 1 天和第 8 天）后约 24 小时接受 Berzosertib（210 mg/m 2；第 2 天和第 9天），每21天为一个周期。患者接受治疗直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。 结果有有四例确认的部分缓解（ORR 10.5%），其中两例患者有特别显着的缓解，分别持续缓解13.2个月和6.0个月，先前均经过至少两线治疗。中位PFS为 4.0个月 [90%CI: 3.2–5.0]，中位OS为7.4个月 [90%CI: 5.4–8.5]，中位DOR为6.0个月 [90%CI: 3.6–nd]。 图二 Berzosertib联合吉西他滨治疗后肿瘤变化瀑布图及对应的基因特征 29 例患者NGS检测结果质量合格。NGS分析未证明临床结果（ORR 和 PFS）与探索的 324 个基因（包括TP53）和其他潜在的 ATR 抑制敏感性预测生物标志物（包括ATM、ARID1A和SMARCA4 ）的任何改变之间存在明确关联。就是说TP53、ATM、ARID1A和SMARCA4的状态不能预测Berzosertib联合吉西他滨的疗效。 19 例患者可测量 LOH（杂合性丢失）。高 LOH 患者的 ORR 为 30.0% (3/10, 90% CI: 9.0–61.0%)，低 LOH 患者的 ORR 为 11.0% (1/9, 90% CI: 1.0–43.0%)。 25 例患者可测量 TMB（肿瘤突变负荷）。高 TMB 患者的 ORR 为 33.0%（2/6，90% CI：6.0-73.0%），中等 TMB 患者的 ORR 为 12.5%（2/16，90% CI：2.0-34.0%），低 TMB 患者的ORR为0% (0/3, 90% CI: 0.0–53.6%)。 最常见的治疗期间不良事件（TEAE，任何级别）是疲劳（55.3%）、贫血（52.6%）和恶心（39.5%）。最常见的 Berzosertib 相关 TEAE 是疲劳 (44.7%)、贫血 (39.5%) 和血小板减少症 (28.9%)。此外，22 例（57.9%）患者经历了与 Berzosertib 相关的≥ 3 级 TEAE，14 例（36.8%）患者经历了与Berzosertib 相关的严重 TEAE。 5 例患者经历了与 Berzosertib 相关的 TEAE（中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶和 ALT 升高），并导致 Berzosertib 减量。11 例 (28.9%) 患者终止使用 Berzosertib 治疗，其中 7 例 (18.4%) 患者主要因 TEAE 停止治疗；其中三例（7.9%）是由于 Berzosertib 相关的 TEAE（贫血、血小板减少和疲劳）。四例(10.5%) 患者经历了导致死亡的 TEAE。四例死亡中的一例（2.6%）与研究治疗有关（咯血、低血容量性休克和心脏骤停），该名患者在经历 3 级下呼吸道感染和呼吸急促（均与治疗无关）> 1 个月后死亡。 总的来说未经选择的NSCLC患者接受Berzosertib联合吉西他滨治疗未显示出明显的获益，未来需探索以基因组特征（TMB或LOH）选择受益于联合治疗的患者，此外Berzosertib的毒性有可能与吉西他滨叠加，主要是骨髓抑制，导致较多患者终止用药，要注意安全性。  |
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