【原】探讨不同模式动物下慢性社交挫败应激抑郁模型（CSDS 模型）的建立与评价

脑声常谈 2022-01-25

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多种模式动物可用于 CSDS 模型的研究，包括啮齿类动物 C57BL/6 小鼠、SD 大鼠和雌性田鼠以及非人灵长类动物树鼩和食蟹猴等，其中以C57BL/6J 小鼠作为实验动物最为常用。

1、雄性C57BL/6J 小鼠

CSDS 模型的建立选用6～8 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠作为实验动物，选用雄性CD-1 退役种鼠作为原驻居民。在造模前将雄性CD-1 退役种鼠单笼饲养 7 d 以建立领地意识，同时以连续攻击次数不少于 3 次或攻击潜伏期小于 30 s等为标准进行 2 次筛选。随后，将C57BL/6J 小鼠随机分为空白对照组和模型对照组。将模型对照组的 C57BL/6J 小鼠放入陌生的 CD-1 小鼠的笼子里，遭受 CD-1 小鼠的攻击，持续 5～10 min。期间，C57BL/6J 小鼠会表现出惊恐、逃避、僵直以及尖叫等行为状态。随后使用带孔的透明隔板进行分隔24 h，使得两者不能直接接触，但仍能看到彼此并且嗅到彼此的气味。此过程重复 10 d 左右，并使C57BL/6J 小鼠每天暴露在不同的 CD-1 小鼠的攻击下[7]，并最终表现出抑郁样行为，具体操作流程及实验装置如图 1 所示。

2、雌性小鼠

CSDS 模型的建立在多数情况下，雄鼠都不会攻击雌性侵入者，但可利用其他雄鼠尿液中气味和信息素增加其攻击行为。即将其他雄鼠尿液应用于雌性小鼠尾巴根部及会阴处，诱导具有攻击性的雄性 CD1 小鼠反复攻击雌性入侵者C57BL/6J 小鼠，每次 5～10 min，持续 10 d。

而与大多数雌性啮齿动物相比，雌性田鼠对同性个体可以表现出高度的自发性攻击。选择 80～120 d 龄的雌性田鼠作为原驻居民，同样以连续攻击次数不小于 3 次或攻击潜伏期小于 30 s 等作为标准进行筛选。选择 70 d 龄的雌性田鼠作为实验对象，实验田鼠遭受原驻居民攻击 10 min，之后用带孔的透明隔板分隔 24 h，每天受到不同原驻居民的攻击并持续 14 d，最终表现为抑郁样状态。

3、雄性 SD 大鼠

CSDS 模型的建立选择雄性SD 大鼠作为实验动物，Long-Evans 大鼠作为原驻居民主动攻击 SD 大鼠。造模时间持续 1 h，前 30 min让其任意打斗，后 30 min 在饲养盒中间放置一个铁丝网制成的隔板，使 2 只动物无法直接接触，但存在视觉、嗅觉、触觉的接触，1 h 后 SD 大鼠回笼。上述操作每隔 1 d 执行 1 次，重复 10 次。

4、啮齿类 CSDS 模型的评价

（1）一般外观状态：正常实验动物有着较强的好奇心，毛发光滑，性格活泼。而遭受社交挫败应激的实验动物则会表现出易受惊吓、逃避以及蜷缩的状态，自主活动较少，毛发杂乱无光泽。

（2）常规抑郁样行为学特征：在抑郁实验动物模型中，实验动物行为学上的改变可以间接反映动物的心理变化，可以初步判断造模的成功与否以及作为药物筛选和评价药效的基本依据。常规行为学实验包括对体质量变化、奖赏反应、活动情况和绝望程度的评价，实验鼠在造模后的抑郁样行为学特征主要为体质量增长降低；糖水偏爱实验中的糖水偏爱率（sucrose preference ratio，SPR）的减少；旷场实验（open flied test，OFT）中总穿越距离减少，直立次数减少；强迫游泳实验（force swimming test，FST）和悬尾实验（tail suspension test，TST）中不动时间增加。

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（3）社会交互作用实验（social interaction test，SIT）：为了反映实验动物的社会交互作用行为，SIT被用于模拟在社会环境中的社交活动情况，观察实验动物对于陌生目标的接触情况，从而评价其有无社交回避现象。如图 2 所示，在有无陌生动物的情况下，记录实验动物进入社交区域（虚线内）的时间总和，计算社会交互作用指数（social interaction ratio，SIR）。

SIR＝有陌生目标在社交区域内的累计时间/无陌生目标在社交区域内的累计时间

正常实验鼠会频频靠近陌生鼠，发生社交行为，而遭受社交挫败的实验鼠会出现社交逃避现象。一般地，在一定时间内，接受过 CSDS 的实验鼠与陌生鼠接触时间会显著低于正常鼠与陌生鼠的接触时间。啮齿类动物的 CSDS 模型中，因个体差异的存在常会通过 SIR 将接受应激的实验动物区分为耐受型和易感型，当 SIR＞1 时，该实验动物为耐受型，当 SIR＜1 时，该实验动物则为易感型。

（4）抑郁伴发症状行为学评价：抑郁实验模型动物常伴发精神症状和躯体症状，如焦虑、学习记忆力降低、性功能低下、胃肠功能障碍等，因此明确药物的抗抑郁药效后，在行为学实验中增加其他评价指标可以对药物独特的药效进行评价，从而在临床上指导合理用药。

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①实验动物的焦虑状态常用高架十字迷宫（elevated plus-maze test，EPM）评价，体现在实验动物进入开臂次数、时间以及向下探头次数等减少。

②实验动物的学习记忆能力常用水迷宫（Morris water maze，MWM）、Y 迷宫和新物体识别实验（novel object recognition，NOR）评价。MWM 中实验动物在游泳速度无差异的情况下，以空间探索期穿越平台次数和目标象限活动路程比例等指标评价长期空间学习记忆能力。Y 迷宫以自发交替正确率或各臂停留时间评价短期记忆力。NOR 以新物体识别指数或辨别指数来评价对新物体的能力。