失眠药物怎么选？这篇文章讲透彻了！

goodluckchao 2022-01-28

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*仅供医学专业人士阅读参考

授人以鱼不如授人以渔

上一篇文章，我们说了人为什么需要睡觉、大部分人怎么睡的以及睡不好会导致什么（人为什么需要好睡眠？如何提升睡眠质量？），明白了治疗的必要性。

这一期，我们详细讲讲，有哪些药物，可以帮助我们改善睡眠质量，提高生活质量，拥抱快乐、舒心、健康的生活。

改善睡眠质量的药物种类

图1.4种药物

王春雪教授将它分为4大类：

一是经典老药，又便宜，又好用，年头久，人人都会用，哪都买得到；

二是后起之秀，针对经典老药的一些问题进行了改善；

三是未来之星，因为药物总有副作用、安全性等不同问题，进一步改善问题的新药就被称为“未来之星”；

四是他山之石，睡眠问题往往与其他疾病同时发生，有时候解决了其他疾病，睡眠问题也会迎刃而解。

了解睡眠生理知识，

有助于理解如何选药

人一晚上几个小时的睡眠，过程可以简单的分为2个阶段，一个阶段叫REM期（即快速眼动睡眠期，此阶段眼球会不停地左右摆动），一个阶段叫NREM期（即非快速眼动睡眠期）。

图2.人类睡眠结构

在这2个阶段的基础上还可以细分，NREM期可以分为N1、N2、N3。

N1、N2合起来叫浅睡期，睡得非常轻、非常浅、容易醒，但是，即使是浅睡眠，对我们的大脑也是有滋养作用的，它也是非常重要的。

N3期也叫慢波睡眠，这个阶段各种感觉功能减退，骨骼肌反射活动和肌紧张减退、自主神经功能普遍下降，但胃液分泌和发汗功能增强，生长激素分泌明显增多。慢波睡眠有利于促进生长和恢复体力。

此外，前面所提REM期，做梦一般就发生在这个时期，对我们的情绪调节、记忆巩固有非常重要的作用，因此，它与N3期也叫“核心睡眠”，如果睡眠时间比较短，但是这2个期的睡眠时长保证了，那么睡眠质量还是很好的，这也是有的人睡得少依然精力充沛、精神饱满的秘密所在。

经典老药

经典老药主要是安定类，统称为苯二氮䓬类（BZDs）。

这些药为什么吃了就犯困呢？是因为它激活了GABA受体，GABA受体是抑制性递质GABA发挥作用的受体，它越活跃，人就越困，越困就起到了镇静作用。

图3.经典老药的作用机制，校对：图中应为苯二氮䓬类

GABA受体又分了A、B、C、D等很多种，研究最多的是A受体，其中又有很多亚基，α₁、α₂、α₃、α₅。BZDs作用于GABAα受体（α₁、α₂、α₃、α₅亚基），Cl离子通道开放频率增加，大量Cl离子流入神经元，导致细胞膜超极化，神经元困了（兴奋性下降），发挥镇静催眠作用。

但是，其中α₁是起到镇静作用的主要受体，BZDs它作用于多个受体，也导致了明显的不良反应。

图4.不同亚基的作用，校对：图中应为苯二氮䓬类

这就是经典老药，虽然有效且便宜，但是有肌肉松弛、认知记忆功能损害等不良反应，且停药可能引起反跳性失眠和撤药反应，并有导致滥用的倾向。

好处是可以抗焦虑，对于那些焦虑又睡不着觉的人，这个药是一个非常好的选择。

但是，这类药分好多种，每一种都有自己的特点。简单地说，可以分为短效的（很快起作用的）、中效的、长效的，起效时间不同，可以应用的患者类型也有所不同。

图5.常见的苯二氮䓬类药物

比如咪达唑仑半衰期短，起效快，应用于半天睡不着觉的人身上，让他尽快进入睡眠状态；但由于它的半衰期短，可能患者半夜又醒了。

如果需要较长的催眠作用时长，就需要应用半衰期长的药物，此时如果太长也麻烦，可能该起床工作了，还醒不来，导致白天犯困（嗜睡）。

总而言之，BZDs对睡眠结构的影响如下：

①缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，增加睡眠时间；

②增加NREM N2时间；

③减少NREM N3期时间；

④减少REM期时间。

值得一提的是，NREM N3期和REM期是“核心睡眠”期，因此，服用BZDs后，睡觉的感觉与正常人进入正常睡眠的感觉是不一样的，可能并没有达到自然睡眠的状态，同时也有一些副作用，如肌肉松弛、跌倒风险、认知风险、呼吸抑制、成瘾性等。

所以，它比较适合在一部分患者的一段时间使用。

后起之秀

后起之秀有很多种，特别巧的是它们的英文大多是“Z”开头，也被称为Z类药物，它也属于苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs），同样能改善入睡困难和睡眠维持困难，但是选择性比较强。

图6.Z类药物的作用亚基

前文提及BZDs作用于α₁、α₂、α₃、α₅，而这个后起之秀——BZRAs更加专注地作用于α₁，常用的有酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆。

后起之秀通常起效比较快，但也不是说非常快，总体而言，第二天的犯困（嗜睡）会比较少，一晚上基本可以代谢完毕。

而且，肌肉松弛、呼吸抑制、认知风险相对更低，也不那么容易成瘾，相比经典老药就有一些优势。

表1.非苯二氮䓬类VS.苯二氮䓬类

以唑吡坦、佐匹克隆为例，唑吡坦临床常用，起效快，弊端是如果老年人吃药后去刷牙、洗脸、上厕所，有些老年人可能就会摔在卫生间，还没刷完牙、洗完脸，药就起效了，对于较为敏感的患者，起效太快会带来困扰。

表2.镇静催眠药物半衰期及药代动力学参数

因此给予唑吡坦时，常常嘱咐患者，躺在床上再喝水、吃药会比较安全。而佐匹克隆起效时间约为1-2小时，可以让患者先吃药，再做睡前准备工作，安全性更高；而且从半衰期来看，佐匹克隆5-6小时的半衰期，在第2天的嗜睡反应通常会比较少，比短效的药物可能就更有优势。

比如扎来普隆的半衰期只有1小时，可能半夜2点、3点又醒了，还要纠结要不要再吃药，可能影响患者情绪，带来焦虑，相比之下，一觉自然醒自然是最好的。

未来之星

首先，需要了解与睡眠障碍的神经生化机制——食欲素（Orexin）与褪黑素（Melatonin）。

图7.大脑结构图

▌ 食欲素为何可以调控睡眠？

神经肽食欲素（也称下丘脑分泌素）与睡眠觉醒密切相关，具有促觉醒效应。人体内该物质的缺乏会使人犯困，需要使用食欲素激动剂；活跃会使人失眠，特别精神，使用食欲素拮抗剂。

详细的说，食欲素是促进觉醒的神经递质（乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和血清素）的关键上游控制器，需要结合相应受体（OX1R和OX2R）发挥作用。

图8.食欲素调节机制

而拮抗OX1R可能抑制REM睡眠，而OX2R的激活是从清醒到NREM睡眠的过渡所必需的。

那么，药物就可以通过拮抗这2种食欲素受体来减少清醒，从而促进睡眠，这种药物就叫双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）。

表3.DORAs

苏沃雷生：于2014年美国和日本上市，改善睡眠后总觉醒时间效果明显，可能会增加REM期θ波密度，最常见不良反应为嗜睡及REM期提前。

莱博雷生：2019年美国，2020年日本和加拿大上市，国内SUNRISR 3（Ⅲ期试验）正在进行中，初步认为能够改善总睡眠时间、减少清醒，有不同规格（5mg、10mg），10mg效果更好但患者耐受性更差，常见不良反应为嗜睡。

Daridorexant：关于这个药，参见《治疗失眠的新药来了，FDA最新批准（点击查看）》。

▌ 褪黑素

褪黑素由松果体产生，以昼夜节律模式释放入血流后可调节睡眠-觉醒周期。

为什么老年人的睡眠周期有问题呢？主要是由于生理原因，大部分激素分泌减少，褪黑素分泌也是减少的，或者功能低下，又或者节律分泌异常（如白天无日照，晚上灯火通明，违背自然光源节律的情况下，褪黑素分泌也会异常），从而导致睡眠障碍。

褪黑素：参与调节睡眠觉醒周期，改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性失眠觉醒障碍，但使用普通褪黑素作为催眠药，尚无一致性结论。

褪黑素受体激动剂：雷美尔通能够缩短睡眠潜伏期，提高睡眠效率、增加总睡眠时间（合并OSAS患者可用）。

阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，具有抗抑郁和改善睡眠的双重作用，但需要监测患者肝损害情况。

除了食欲素和褪黑素相关药物，还有5-HT2受体拮抗剂，5-HT参与痛觉、睡眠、体温调节，作用于不同受体亚型也有不同药理作用。通常认为5-HT2A受体与睡眠相关，阻断5-HT2A受体，延长慢波睡眠，增强低电压脑波活动，改善睡眠。正在研发的一个叫APD125的药，就是选择性的2A受体拮抗剂，也敬请期待。