浅谈热熔挤出技术的工艺参数

作者：清风徐来

编辑：药研

将药物分散在载体中，制备成固体分散体（solid dispersion, SD）是近年来常用的增加难溶性药物溶解度的有效手段之一。固体分散体可减小药物粒径，改善润湿性，改善物理状态，甚至可使药物达到分子水平的分散状态，从而提高药物的生物利用度。

一

固体分散体的基本概况

固体分散体主要由药物和载体组成，根据药物在载体中的形态，可将其细分为3类，即固体溶液、玻璃固体溶液和结晶混悬液。当载药量低于药物在载体中的平衡溶解度时，药物以分子形式分散在载体中，形成热力学稳定的的固体溶液，但由于其低载药量，难以满足临床给药需求，故不适用。当载药量高于药物在载体中的平衡溶解度（常规载药量）时，药物在载体中形成过饱和溶液，形成热力学不稳定体系，第一种情况是随着温度降低药物析出，药物以稳定的晶体形式分布在载体中，形成结晶混悬液，但此时药物以晶体形式存在，溶解时需要较多的能量，不能很好起到提高药物水溶性的作用；第二种情况则是药物以热不稳定的中间态（无定型）存在，即玻璃固体溶液，这是因为药物结晶需要较高的能量，且过程较为缓慢，特定温度下可能形成中间态（无定型），无定型态具有更高的自由能和更好的热动力学活性，能够提高药物的溶解度和溶出速度，故最常应用于固体分散体，即无定型固体分散体^[1]（amorphous solid dispersion, ASD）。

固体分散体的物理状态取决于药物和载体的理化性质、药物和载体之间的相容性以及制备方法。药物与载体相容是形成稳定ASD的先决条件，因此载体的选择很关键，可根据溶解度参数法、熔点降低法等方法，初步筛选出合适的载体。药物和载体的理化性质决定了其制备方法。热熔挤出技术（hot-melt extrusion，HME）和喷雾干燥技术是最常用于工业化生产固体分散体的制备技术，热熔挤出技术因无需溶剂、工艺步骤少、效率高、可连续化生产等优势，备受关注。当药物热稳定性好，且药物的熔点适中，适合于HME；当药物的热稳定性较差，适合于喷雾干燥技术。

二

热熔挤出技术的基本原理

HME制备药物固体分散体的基本原理是，通过将固体药物和载体等辅料输送进设备中，经过加热熔融、剪切混合、排气匀化、熔体输送、挤出成型等众多单元操作，即在强剪切力和套筒提供的热能作用下，使多组分物料的粒径不断减小，充分混合，促进药物更均匀地分散在载体中，形成ASD，然后以一定的压力和速度挤出，通过出口处模孔对其赋型，冷却定型，即得具一定形状的SD。 

图1 热熔挤出过程示意图（图片来源于网络）

三

热熔挤出过程中的可控工艺参数

热熔挤出过程中可控工艺参数主要是机筒温度、加料速度、螺杆转速和螺杆设计，与之关联的工艺参数有扭矩、滞留时间、填充程度、剪切速率等。

1.机筒温度

热熔挤出过程中主要受热能和剪切力，其中热能为主，因此，机筒温度是首要考虑的因素。机筒温度可以分段设定，加料口（喂料）温度略低于熔融段，防止物料在加料口融化粘住，造成物料堆积。熔融段温度则根据处方组成设定，保证其流动性和热稳定性符合要求，同时需要考虑体系的粘度和相容性等。一般来说，①载体玻璃化转变温度（Tg）高于药物熔点（Tm），但在药物的热分解温度之下，机筒温度熔融段设定值则高于载体Tg 20~40℃，保证药物和载体处于熔融或软化状态，药物分子体积较小，可能会进入到高分子链间，形成均一的单相。②载体Tg高于药物Tm，同时在药物的热分解温度之上，需要加入增塑剂来降低载体的Tg。如果药物和载体的相容性较好，则熔化的药物本身可作为增塑剂降低载体的Tg，防止药物降解；除此之外，还可以添加木糖醇、聚乙二醇、柠檬酸等增塑剂。③药物的Tm高于载体Tg，此时将机筒温度设定在药物Tm附近，保证两者都处于熔融或软化态。机筒温度过低时，物料未软化或者融化，粘度大，流动性差，物料滞留时间长，此时扭矩大，难易操作。机筒温度过高时，粘度降低，流动性好，物料滞留时间短，但药物易受热降解。

2.螺杆结构

热熔挤出机有单螺杆和双螺杆两种模式，相对于单螺杆挤出机，双螺杆挤出机投料简单、混合更均匀、药物分散度更高、滞留时间更短，故双螺杆挤出机更为常用。不同厂家或者型号的双螺杆挤出机之间，其螺杆长度、长径比、螺纹单元都不一样。螺杆一般是积木式结构，可根据处方工艺的要求，灵活组合输送元件、分散混合元件（捏合盘）和分布混合元件，满足不同药物的加工需要，减小药物粒径，使药物更好的分散在载体中。螺杆通常有2个及以上捏合盘，捏合盘主要提供剪切作用。一般情况下，捏合盘越多，施加在物料上的剪切力越大，药物受热时间越长，药物晶体被破坏程度越深。

3.加料速度和螺杆转速

加料速度和螺杆转速的设定需要相匹配，保证物料在机筒内有效填充。当加料速度快于螺杆转速时，物料会堆积在加料口；当螺杆转速快于加料速度时，物料在机筒中有效填充率偏低，可能会引起螺杆空转，产生磨损。

螺杆转速影响剪切作用。一般情况下，增大转速，会增加剪切力，降低物料粘度（剪切稀化作用明显），增加混合对流的可行性，但可能会导致粘性耗散增大，产生的热量过多，局部高温，药物发生热降解。

螺杆转速影响滞留时间，从而影响药物的受热程度。螺杆转速过低时，物料滞留时间过长，受热过多，也可能会导致药物热降解。

螺杆转速影响扭矩。相同温度下，转速越大，扭矩越小。这是因为：一、高转速对应高剪切力，剪切稀化作用明显，降低粘度和扭矩；二、转速大，粘性耗散热大，增加熔化温度和降低扭矩。

综上所述，热熔挤出工艺参数间相互影响，不是独立的。工艺参数调整时，需结合物料特性，综合考虑。

最后，挤出物从口模挤出后，根据剂型需要，需要进行粉碎、切粒或者收卷等后处理，需注意的是，挤出物不可过度粉碎，防止高温环境导致ASD中无定型药物重结晶。

[1]马骏威,安娜.热熔挤出法固体分散体质量评价的考虑[J].中国药学杂志,2020,55(21):1819-1823.