治疗乳腺增生的外用膏剂及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010921300.9 (22)申请日 2020.09.04 (66)本国优先权数据 202010870139.7 2020.08.26 CN (71)申请人 广东汝伦舒生物科技有限公司 地址 511442 广东省广州市番禺区南村镇 马庄工业街27号20栋602房 (72)发明人 秦俊锋曹文道 (74)专利代理机构 广州骏思知识产权代理有限 公司 44425 代理人 李国钊杨金保 (51)Int.Cl. A61K 36/9066(2006.01) A61K 47/10(20。

2、06.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 15/14(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 31/045(2006.01) (54)发明名称 一种治疗乳腺增生的外用膏剂及其制备方 法 (57)摘要 本发明提供了一种治疗乳腺增生的外用膏 剂， 由活性成分和基质制成， 所述活性成分由以 下重量份的中药提取： 马钱子50200份、 莪术25 100份、 丁香40160份和冰片25100份。 本发 明还包括所述外用膏剂的制备方法。 本发明通过 上述诸药配伍， 能够疏肝理气、 活血化瘀、 消肿止 痛， 从而化解乳房。

3、中的肿块， 且不易复发。 权利要求书1页 说明书7页 CN 111905082 A 2020.11.10 CN 111905082 A 1.一种治疗乳腺增生的外用膏剂， 其特征在于， 由活性成分和贴膏基质制成， 所述活性 成分由以下重量份的中药提取： 马钱子50200份、 莪术25100份、 丁香40160份和冰片 25100份。 2.根据权利要求1所述的外用膏剂， 其特征在于， 所述活性成分由以下重量份的中药提 取： 马钱子100份、 莪术50份、 丁香80份和冰片50份。 3.据权利要求1所述的外用膏剂， 其特征在于， 所述贴膏基质成分为甘油、 明胶、 水、 PEG6000和卡波姆， 且质。

4、量比为18 8.5 2 5 3。 4.据权利要求1所述的外用膏剂， 其特征在于， 所述活性成分与基质的质量比为3 7。 5.据权利要求1所述的外用膏剂， 其特征在于， 其使用方法为： 乳房按摩10分钟后， 将所 述膏剂贴于患处， 每天一次。 6.权利要求1所述外用膏剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 醇提物的制备： 取所述重量份的马钱子、 丁香粉碎成粗粉， 加10倍质量的95乙醇， 浸泡1小时， 加热提取1.5小时， 过滤得醇提取液和药渣； 减压回收醇提取液中的乙醇， 浓缩 至相对密度为1.301.35(60)的浸膏A， 备用； S2、 水提物的制备： 将上述药渣同所述重量份。

5、的莪术浸泡在10倍质量的水中半小时， 煎 煮两次， 每次1小时， 煎液合并， 过滤， 将滤液浓缩至相对密度为1.301.35(60)的浸膏B； S3、 提取物混合： 将浸膏A和浸膏B合并， 取所述重量份的冰片研细加入混合浸膏中， 搅 拌使分散均匀， 得中药提取浸膏； S4、 膏剂的制备： 将甘油、 明胶、 水、 PEG6000和卡波姆制成贴膏基质； 再加入上述中药提 取浸膏， 混合搅拌均匀， 制成涂料， 然后进行涂膏， 切片， 盖衬， 包装即得所述外用膏剂。 7.根据权利要求6所述外用膏剂的制备方法， 其特征在于， 所述贴膏基质的制备方法 为： 按比例称取明胶加入水中煮沸溶解， 再加入甘油， 。

6、搅拌混匀； 然后依次加入PEG6000、 卡 波姆搅拌混匀， 得到所述贴膏基质。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111905082 A 2 一种治疗乳腺增生的外用膏剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及中药外用膏剂技术领域， 尤其涉及一种治疗乳腺增生的外用膏剂及其 制备方法。 背景技术 0002 乳腺增生是一种妇科常见的疾病， 好发于30-40岁的妇女。 表现为乳房的不同部位 单发或多发地生长一些肿块， 质地柔软， 边界不清， 可活动， 常伴有不同程度的疼痛。 乳腺增 生病是内分泌失调、 雌激素增多或孕激素比例失调及乳腺组织中雌激素受体增多而致乳腺 导管和小叶在结构上的退行性和进行。

7、性变化。 乳腺增生病是妇女乳腺疾病中的常见病、 多 发病， 甚者会严重影响患者的生活及工作。 0003 目前临床上主要治疗方式包括西药治疗、 中药和成药内服等， 但存在周期较长、 操 作不方便或副作用大等缺点， 致使患者难以坚持。 现贴敷治疗因其操作方便、 效果佳、 副作 用小等优点广泛用于人体各种增生的临床治疗中。 但现有外用药的缺点是成分复杂、 成本 高、 制备方法比较繁琐， 限制了外用膏剂在乳腺增生中的广泛应用。 发明内容 0004 为了解决上述现有技术的缺点和不足， 本发明提供了一种治疗乳腺增生的外用膏 剂及其制备方法。 0005 本发明所采用的技术方案如下： 0006 一种治疗乳腺增。

8、生的外用膏剂， 由活性成分和基质制成， 所述活性成分由以下重 量份的中药提取： 马钱子50200份、 莪术25100份、 丁香40160份和冰片25100份。 0007 优选地， 所述活性成分由以下重量份的中药提取： 马钱子100份、 莪术50份、 丁香80 份和冰片50份。 0008 进一步地， 所述基质成分为甘油、 明胶、 水、 PEG6000和卡波姆， 且质量比为18 8.5 2 5 3。 0009 进一步地， 所述活性成分与基质的质量比为3： 7。 0010 进一步地， 所述膏剂的使用方法为： 乳房按摩10分钟后， 将所述膏剂贴于患处， 每 天一次。 0011 本发明还包括所述外用膏剂。

9、的制备方法， 包括以下步骤： 0012 S1、 醇提物的制备： 取所述重量份的马钱子、 丁香粉碎成粗粉， 加10倍质量的95 乙醇， 浸泡1小时， 加热提取1.5小时， 过滤得醇提取液和药渣； 减压回收醇提取液中的乙醇， 浓缩至相对密度为1.301.35(60)的浸膏A， 备用； 0013 S2、 水提物的制备： 将上述药渣同所述重量份的莪术浸泡在10倍质量的水中半小 时， 煎煮两次， 每次1小时， 煎液合并， 过滤， 将滤液浓缩至相对密度为1.301.35(60)的 浸膏B； 0014 S3、 提取物混合： 将浸膏A和浸膏B合并， 取所述重量份的冰片研细加入混合浸膏 说明书 1/7 页 3 。

10、CN 111905082 A 3 中， 搅拌使分散均匀， 得中药提取浸膏； 0015 S4、 膏剂的制备： 将甘油、 明胶、 水、 PEG6000和卡波姆制成贴膏基质； 再加入上述中 药提取浸膏， 混合搅拌均匀， 制成涂料， 然后进行涂膏， 切片， 盖衬， 包装即得所述外用膏剂。 0016 进一步地， 所述贴膏基质的制备方法为： 按比例称取明胶加入水中煮沸溶解， 再加 入甘油， 搅拌混匀； 然后依次加入PEG6000、 卡波姆搅拌混匀， 得到所述贴膏基质。 0017 本发明的各味中药材的功效主治如下： 0018 马钱子： 通络止痛， 散结消肿。 用于风湿顽痹， 麻木瘫痪， 跌扑损伤， 痈疽肿痛。

11、； 小儿 麻痹后遗症， 类风湿性关节痛。 0019 莪术： 行气破血， 消积止痛。 用于癥瘕痞块， 瘀血经闭， 胸痹心痛， 食积胀痛。 0020 丁香： 温中降逆， 补肾助阳。 用于脾胃虚寒， 呃逆呕吐， 食少吐泻， 心腹冷痛， 肾虚阳 痿。 0021 冰片： 开窍醒神， 清热止痛。 用于热病神昏， 惊厥， 中风痰厥， 气郁暴厥， 中恶昏迷， 胸痹心痛， 目赤， 口疮， 咽喉肿痛， 耳道流脓。 0022 本发明的药理作用是： 0023 1、 疏肝理气、 活血化瘀： 中医认为乳腺增生症始于肝郁， 而后血瘀痰凝成块， 在乳 房内形成肿块， 方中的马钱子、 莪术具有疏肝理气， 活血化瘀的功效， 能够。

12、将乳房中的肿块 化解， 从而达到治疗的目的， 不易反复。 0024 2、 消肿止痛： 乳腺增生症临床症状多数表现为乳房周期性疼痛， 胀痛， 触摸痛感更 强； 本组方中马钱子的有效成分马钱子碱对感觉神经末梢有麻痹作用， 起到良好的止痛效 果， 方中的丁香和冰片能够增强其消肿止痛的功效。 0025 本发明通过上述诸药配伍， 能够化解乳房中的肿块， 且不易复发。 具体实施方式 0026 本发明中选用的所有材料、 试剂和仪器都为本领域熟知的， 但不限制本发明的实 施， 其他本领域熟知的一些试剂和设备都可适用于本发明以下实施方式的实施。 以下实施 例都由广东汝伦舒生物科技有限公司主导进行。 0027 实。

13、施例1 0028 一种治疗乳腺增生的外用膏剂， 由活性成分和基质制成， 所述活性成分由以下重 量份的中药提取： 马钱子50份、 莪术25份、 丁香40份和冰片25份； 所述基质成分为甘油、 明 胶、 水、 PEG6000和卡波姆， 且质量比为18 8.5 2 5 3； 所述活性成分与基质的质量比为3： 7。 0029 所述外用膏剂的制备方法为： 0030 S1、 醇提物的制备： 取所述重量份的马钱子、 丁香粉碎成粗粉， 加10倍质量的95 乙醇， 浸泡1小时， 加热提取1.5小时， 过滤得醇提取液和药渣； 减压回收醇提取液中的乙醇， 浓缩至相对密度为1.301.35(60)的浸膏A， 备用； 。

14、0031 S2、 水提物的制备： 将上述药渣同所述重量份的莪术浸泡在10倍质量的水中半小 时， 煎煮两次， 每次1小时， 煎液合并， 过滤， 将滤液浓缩至相对密度为1.301.35(60)的 浸膏B； 0032 S3、 提取物混合： 将浸膏A和浸膏B合并， 取所述重量份的冰片研细加入混合浸膏 中， 搅拌使分散均匀， 得中药提取浸膏； 说明书 2/7 页 4 CN 111905082 A 4 0033 S4、 膏剂的制备： 按比例称取明胶加入水中煮沸溶解， 再加入甘油， 搅拌混匀； 然后 依次加入PEG6000、 卡波姆搅拌混匀， 得到所述贴膏基质； 再加入上述中药提取浸膏， 混合搅 拌均匀， 。

15、制成涂料， 然后进行涂膏， 切片， 盖衬， 包装即得所述外用膏剂。 0034 实施例2 0035 一种治疗乳腺增生的外用膏剂， 其成分和制备方法与实施例1类似， 不同之处在 于， 所述活性成分由以下重量份的中药提取： 马钱子100份、 莪术50份、 丁香80份和冰片50 份。 0036 实施例3 0037 一种治疗乳腺增生的外用膏剂， 其成分和制备方法与实施例1类似， 不同之处在 于， 所述活性成分由以下重量份的中药提取： 马钱子200份、 莪术100份、 丁香160份和冰片 100份。 0038 毒理学实验： 0039 1、 皮肤急性毒性试验 0040 取20只SPF级实验兔， 体重约2kg。

16、左右， 雌雄各半， 分为空白对照组(基质10.0g/ 只)， 实验组为本发明外用膏剂： 完整皮肤和破损皮肤， 各2个剂量： 用药(10.0g/只、 2g/只)， 每组5只。 将家兔背部脊柱两侧去毛， 脱毛面积约为12cmx15cm。 去毛后24h检查去毛皮肤是 否受伤。 受伤家兔不宜做完好皮肤的毒性试验。 破损皮肤的制作： 采用一次性注射器针头在 脱毛区消毒皮肤上划出 “#” 形切口。 长、 宽各约5cm， 深度为2-3mm， 以不损伤皮下组织并有渗 血为度。 将外用膏剂贴于脱毛区， 每只动物分笼饲养， 保持24h后， 用温水洗去残留的药物， 观察动物1， 24， 48， 72h至第7天的体重。

17、、 饮食、 大小便、 活动、 皮肤、 毛发、 眼、 黏膜和呼吸等症 状， 并与对照组比较。 0041 试验结果显示， 去除药物后的1， 24， 48， 72h至第7天观察完整皮肤组与破损皮肤组 的家兔.发现其行为、 活动、 皮毛光泽、 眼和结膜、 呼吸、 饮食均表现正常， 涂抹部位无红斑和 水肿等情况， 未见有任何中毒症状， 也未见死亡， 与基质对照组比较无差别。 与基质对照组 相比.皮肤完整组和皮肤破损组的家兔净增重差异不显著(P0.05)。 试验结果表明， 本发明 外用膏剂经皮肤给药无急性毒性反应， 安全性好。 0042 2、 皮肤过敏试验 0043 取SPF级白色豚鼠30只， 随机分为3。

18、组， 即基质组、 本发明贴膏剂组及阳性对照组， 每组10只， 雌雄各半。 于给药前24h， 将豚鼠背部脊柱两侧去毛， 脱毛面积为4cm4cm。 致 敏接触： 取本发明外用膏剂(含药量0.5g)在左侧脱毛区。 基质组(重量0.5g)， 阳性对照组用 0.2mL 1的2-4-二硝基氯代苯(批号921001)， 分笼饲养， 持续6h， 第7天和第14天以同样的 方式重复1次， 共3次。 (激发接触： 于末次给致敏受试药物后14d， 将本发明外用膏剂(含药量 0.5g)贴于背部右侧脱毛区， 基质组用0.5g基质， 阳性对照组用0.2mL0.1的2， 4-二硝基氯 代苯， 6h后去掉受试药物， 即刻观察。

19、， 然后于24、 48、 72h再次观察皮肤变态反应情况。 同时注 意观察动物是否有哮喘、 站立不稳或休克等严重的全身变态反应。 0044 本发明外用膏剂对皮肤致敏反应试验结果： 基质组未见红斑、 水肿等皮肤变态反 应情况； 本发明外用膏剂组仅有个别动物即刻有轻度红斑反应。 致敏率为6， 至24h反应已 经消退； 阳性对照组出现明显的红斑、 水肿等皮肤变态反应情况， 积分值很高， 致敏率达到 100。 3组豚鼠均未出现哮喘、 站立不稳或休克等严重的全身变态反应。 结果表明： 本发明 说明书 3/7 页 5 CN 111905082 A 5 外用膏剂及基质对皮肤基本上无致敏反应， 本发明外用膏剂。

20、在个别动物偶有红斑反应但可 自行消失。 0045 疗效实验： 0046 (一)研究内容 0047 收集某中医院爱乳中心一年内患有乳腺增生病且具备周期性乳房疼痛的患者， 纳 入60名乳腺增生患者， 予以行基线VAS评分及治疗1个月后VAS评分， 判断药物疗效及安全 性， 运用SPSS统计软件计算均值、 标准差及进行配对t检验， 提示治疗后是否有统计学获益 (P.000)。 0048 (二)研究方法 0049 主要研究目标对患者进行简式的McGill疼痛问卷表(SF-MPQ)进行评分， 问卷表如 下： 0050 0051 (三)实施方案 0052 1、 病例纳入标准， 同时符合以下条件： 0053。

21、 (1)符合乳腺增生病的诊断标准； 0054 (2)既往有周期性经前乳痛症状， 疼痛VAS评分4分且病程持续3个月； 0055 (3)年龄在18-55岁(含18、 55岁)的绝经前女性； 说明书 4/7 页 6 CN 111905082 A 6 0056 (4)近三个月内未使用治疗乳腺增生病及缓解乳腺疼痛的中西药物， 近半年内未 使用激素类制剂、 口服避孕药及激素替代治疗药物； 0057 (5)乳房临床体检， 至少有一处可触及结节或者乳腺增厚； 0058 (6)乳房局部皮肤正常， 无破损； 0059 (7)自愿接受临床试验， 并签知情同意书。 0060 如以上任何一个答案为 “否” ， 此受试。

22、者不能参加本实验。 0061 排除标准： 0062 (1)符合乳腺增生病的诊断标准但不具备周期性乳房疼痛症状； 0063 (2)合并乳腺炎、 乳腺恶性肿瘤及其他有手术指征的乳腺疾病患者； 0064 (3)既往曾行乳房整形手术， 或者近3个月内行乳腺手术者； 0065 (4)合并有心脑血管、 肝脏、 肾脏、 造血系统等严重原发性疾病， 或消化溃疡病或影 响其生存的严重疾病(如肿瘤或艾滋病)， 或精神或法律上的残疾患者； 0066 (5)卵巢切除者(全部或部分)； 0067 (6)其他疾病引起的胸前部及胸侧部疼痛； 0068 (7)妊娠或哺乳期妇女.或近三个月有怀孕计划者； 0069 (8)过敏体。

23、质， 或已知对该药处方组成成分过敏者。 0070 (9)根据研究者的判断具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变， 如工作 环境变动等易造成失访的悄况， 以及由于精神和行为障碍不能给予充分知情同意； 0071 (10)近一个月内参加过其他临床试验的患者。 0072 2、 临床研究方法： 0073 敷贴操作前准备： 试验前记录1次， 包括人口学资料： 年龄、 身高、 体重、 月经、 婚育、 职业、 文化程度等； 一般临床资料： 合并疾病及用药等； 一般体检项目： 血压、 心率、 脉搏、 呼 吸等。 0074 由固定医师向患者交待试验研究的目的、 方法， 征得同意签署知情同意书， 取得配 合后由。

24、培训护士对患者进行贴敷。 0075 在治疗中采用实施例2中的膏剂， 在本实验中命名为汝伦舒(维乳息痛方)外用膏 剂， 使用方法是直接将外用膏剂敷贴在双侧乳房上。 用药时点:月经干净后开始贴敷， 每日1 次， 每次贴敷4-6小时。 疗程:1个月经周期为1个疗程， 月经期不用药。 0076 主要疗效指标： 简式的McGill疼痛问卷表(SF-MPQ):入组时、 治疗第1疗程结束当 日、 所有病例随访于停药1个月后。 由11个感觉类和4个情感类的描述词构成的疼痛评级指 数(PRI)， 以及现时疼痛强度(PPI)和视觉模拟评分法(VAS)组成。 所有描述词均用0、 1、 2、 3 分别表示无痛、 轻度。

25、痛、 中度痛和重度痛。 由此分类求出PRI或总的PRI。 视觉模拟评分法 (VAS):采用美国国家卫生研究院临床研究中心的视觉模拟评分法(VAS)。 0表示无疼痛， 数 字越大， 表示疼痛强度越大， 10表示最严重的疼痛。 轻度疼痛:0VAS4； 中度疼痛:4VAS 6； 重度疼痛： 6VAS10。 现有疼痛强度(PPI)分无痛(0)、 轻度不适(1)、 不适(2)、 难受 (3)、 可怕的疼痛(4)、 极为痛苦(5)6个等级， 分别计0、 1、 2、 3、 4、 5分。 0077 次要研究指标： 记录治疗期间是否出现不良反应。 全部数据结果采用STATA软件进 行统计分析。 0078 疼痛指。

26、标： 说明书 5/7 页 7 CN 111905082 A 7 0079 治愈： 治疗后疼痛症状消失； 0080 显效： 治疗后疼痛SF-MPQ评分量表评分减少51以上； 0081 有效： 治疗后疼痛SF-MPQ评分量表评分减少19-50； 0082 无效： 治疗后疼痛SF-MPQ评分量表评分减少19以下。 0083 减分率(基线总分-治疗后总分)基线总分100 0084 3、 实验结果： 0085 通过对60例纳入组患者的VAS评分统计分析， 并运用SPSS统计软件计算均值、 标准 差及进行配对t检验， 结果提示治疗后有统计学获益(P.000)。 本实验的VAS评分记录表和 VAS评分统计分。

27、析表如下： 0086 (1)VAS评分记录表： 0087 0088 0089 (2)VAS评分统计分析表： 说明书 6/7 页 8 CN 111905082 A 8 0090 0091 0092 由以上数据可知， 本实验中采用的汝伦舒(维乳息痛方)外用膏剂治疗效果显效， 且未出现严重不良反应。 0093 典型临床病例： 0094 1、 何某， 女， 经乳腺钼靶检查， 双乳腺轻度纤维囊性增生； 彩色B超检查， 双乳腺导 管不均匀增粗， 有多个无回声区(3-8mm)， 考虑乳腺多发囊肿声像。 自诉症状： 月经前1周乳 房胀痛， 刺痛， 针刺痛， 近3个月加重， 经期疼痛。 治疗方式： 乳房按摩10。

28、分钟， 汝伦舒(维乳息 痛方)外用膏剂敷贴于乳根和阿是穴； 每天一次， 治疗3次后， 疼痛评分由8分降低到2分， 经 过2个疗程治疗后， 乳房疼痛基本消失， 无不良反应。 0095 2、 李某， 女， 近3个月来月经前后乳房疼痛， 近1个月加重， 以左乳房下缘明显， 碰触 痛， 病人经彩色B超检查， 考虑双侧乳腺增生声像， 未见明显占位肿块。 治疗方式： 乳房按摩 10分钟， 汝伦舒(维乳息痛方)外用膏剂敷贴于患处， 每天一次， 治疗3次后， 疼痛评分由9分 降低到2分； 经回访， 患者自述疼痛明显缓解。 0096 3、 朱某， 女， 自述症状： 月经前1周乳房疼痛、 胀痛， 以乳房下缘为重，。

29、 碰触痛； 经B超 检查提示： 右乳无回声， BI-RADS 2类(考虑乳腺小囊肿声像)， 双侧乳腺增生。 经标准治疗： 乳房按摩10分钟， 汝伦舒(维乳息痛方)外用膏剂敷贴于患处， 治疗1次后， 疼痛评分由6-7分 降低到0-1分， 一周后回访， 自述经前疼痛缓解明显。 0097 4、 钟某， 女， 自述双乳房外侧疼痛明显(2年)， 多以月经前疼痛， 外侧疼痛为主， 按 压痛， 心情不好， 疼痛加剧， 最近2-3个月， 不定期疼痛。 经过标准治疗： 乳房按摩10分钟， 汝 伦舒(维乳息痛方)外用膏剂敷贴于患处， 治疗后疼痛立即缓解， 疼痛评分由9分降低到0分； 20天后回访， 疼痛基本消失， 效果明显。 0098 5、 陈某， 女， 经前胀痛(多年)， 最近一个月双乳房刺痛， 晚上加重， 每日刺痛4-5次， 每次约3-5秒； 经过治疗： 乳房按摩10分钟， 汝伦舒(维乳息痛方)外用膏剂敷贴于患处， 疼痛 评分由8分降低到2分， 3日后回访， 疼痛明显缓解， 患者较满意。 0099 本发明并不局限于上述实施方式， 如果对本发明的各种改动或变形不脱离本发明 的精神和范围， 倘若这些改动和变形属于本发明的权利要求和等同技术范围之内， 则本发 明也意图包含这些改动和变动。 说明书 7/7 页 9 CN 111905082 A 9 。