【原】【文献快递】放射外科治疗儿童脑内海绵状血管畸形后新生脑动静脉畸形

《Neuroradioloogy Journal》杂志2022年1月31日在线发表美国纽约The Mount Sinai Hospital的Stavros Matsoukas , Devin V Bageac, Reade DeLeacy ,等撰写的《放射外科治疗儿童脑内海绵状血管畸形后新生脑动静脉畸形:15年临床病程。De novo brain AVM following radiotherapy for cerebral cavernous malformation in a child: A 15-year clinical course》（doi: 10.1177/19714009211059115.）。

文献中已报道有多发性新生脑动静脉畸形(bAVM)，引发了关于这些病变的纯粹先天性的质疑（raising questions about the contended purely congenital nature of these lesions）。

我们报告一例儿童患者15年的病程，他最初在5岁时表现为丘脑海绵状血管畸形，并接受了放射外科治疗，随后2年后发现在最初病变位置附近出现了丘脑新生bAVM（ developed a thalamic de novo bAVM immediately adjacent to the initial lesion location, discovered 2 years later.） 。bAVM的治疗包括两次经动脉栓塞和一次放射外科治疗，最终导致完全的血管造影下解决（ Treatment of the bAVM entailed two transarterial embolizations and one radiosurgery session which ultimately led to complete angiographic resolution）。最后，该患者病程并发脑实质内出血和急性梗阻性脑积水，进一步影像学显示两个新形成的海绵状血管畸形，也与最初病变的位置有关，自形成以来一直保持稳定。

这个病例可能代表了血管畸形形成的二次打击模型（the second-hit model），因为目前的文献很少支持。根据这一理论，遗传性畸变但静止的大脑区域（genetically aberrant, yet quiescent, brain areas ）可能会促进包括辐射在内的脑损伤后新生形成血管畸形（promote the de novo formation of vascular malformations after brain injury, including radiation）。

病例

我们报告一例儿科患者在立体定向放射外科靶向丘脑海绵状血管畸形后形成新生脑动静脉畸形(bAVM)。患者最初在5岁时表现为右上肢(UE)震颤，并被发现有左侧丘脑病变，MR特征提示大脑海绵状血管畸形(CCM)。以及相关的发育性静脉异常(DVA)引流到脑内静脉(图1)。当时没有急性出血的证据。最初诊断海绵状血管畸形时进行的脑部数字减影血管造影显示无bAVM或任何其他分流血管病变的证据(图2)。患者接受伽玛刀放射外科(14Gy)，导致右上肢无力。一年后，他再次表现为海绵状血管畸形部位的小的脑实质内出血，并接受了6个月的皮质类固醇治疗。

图1在患者5岁时首次起病时的。MRI。(A)采集以基底节区为中心的轴位T2加权显示一个边界清楚的病变，在中心呈混合低/高信号。相应的磁化率加权图像(B)显示了明显的相关的绽放的伪影（blooming artifact）。平扫T1 (C)中心异质性高信号提示存在亚急性血性产物。T1 MPRAGE增强后图像(D)和(E)显示散在中央强化，增强曲线结构覆盖在病变上缘，提示海绵状血管畸形伴有相关的静脉发育异常(箭头)。

图2。数字减影血管造影术。左侧颈内动脉ICA (A)-(C)和椎动脉(D) (F)侧位图显示动脉、毛细血管和静脉期(从左到右)，没有动静脉分流的证据。交替视图(未显示)显示在相应MRI上的DVA。

首次发病2年后，即7岁时，随访MRI和经导管血管造影(图3)显示左侧丘脑新生bAVM形成，恰在先前治疗过的病变的内侧。血管造影证实左侧丘脑bAVM引流到先前观察到的DVA的扩张囊袋（dilated pouch）。bAVM病灶由左侧脉络膜前动脉、左侧脉络膜后动脉、外侧豆纹动脉、丘脑穿通动脉和大脑中动脉经外侧裂供血动脉（the left anterior choroidal artery, left posterior choroidal artery, lateral lenticulostriate arteries,thalamoperforating, and MCA trans-sylvian feeders）。当时的体格检查显示右臂痉挛无力和右手震颤。

图3。首次起病放射外科治疗左侧基底节区海绵状血管畸形2年后数字减影血管造影。左侧ICA (A)-(C)和椎动脉注射(D)-(F)侧位图显示动静脉分流病变间隔形成，通过一个居间畸形血管巢引流到脑内静脉，并伴有一个大扩张的静脉囊袋，与bAVM并存。

两次分期期栓塞后放射外科治疗。在第一次栓塞中，两个来自左内侧脉络膜后动脉的供血动脉被注射n-BCA闭塞，使bAVM病灶后部减少。在第二次栓塞术中，n-BCA被注射到脉络膜后动脉供血动脉，随后Onyx被注射到豆纹动脉供血动脉，导致畸形的微小残留不显影（minimal residual opacification）。随访研究表明，bAVM的尺寸减小，没有额外的血管畸形的迹象(图4)。第二次栓塞两年后，第三次栓塞尝试失败，在考虑风险-收益情况后，我们进行了伽玛刀放射外科治疗以彻底治愈bAVM。考虑到既往出血、位置和患者年龄，尽管存在相邻脑损伤或新发病变的风险，第二次放射外科治疗被认为是最佳选择。

图4。在左侧丘脑bAVM的栓塞后和放射外科治疗前获得的以基底节区为中心轴位平扫T1 (A)-(C)和T2 (D)-(F)。再次证实在之前的血管造影中所看到的巨大的静脉扩张病变。中心T1高信号，T2流空和脉动伪影提示引流静脉有缓慢流动。

第二次放射外科治疗后近1年,在9岁,血管造影显示bAVM被完整的解决(图5)。虽然发现在前面观察到的DVA中有对比剂停滞,并没有完全形成血栓,没有之前引流bAVM的扩张静脉囊袋内的填充（There was no filling within the ectatic venous pouch that had previously drained the bAVM, though contrast stagnation was noted within the previously observed DVA, which was not fully thrombosed）。静脉引流正常。神经系统检查显示轻度右侧偏瘫。

图5。放射外科治疗既往栓塞过的左侧丘脑AVM后的数字减影血管造影。左侧ICA (A)-(D)和椎动脉(E)-H)侧位图显示动脉、毛细血管、早期静脉和晚期静脉期(从左到右)显示无动静脉分流的证据，符合治愈。黑色箭头(C)表示之前观察到的发育性静脉异常内引流缓慢。

经血管造影证实脑动静脉畸形治愈3年后，患者12岁时再次出现脑实质内出血和急性阻塞性脑积水，MRI显示除了首次就诊时已发现的丘脑血管畸形外，左侧壳核及苍白球（the left putamen and inferior globus pallidus）下有两处新形成的海绵状血管畸形。患者在内科管理后恢复，并且通过19岁时的最新MRI随访，海绵状血管畸形保持稳定(图6)。我们征求了患者及其家人的知情同意。

图6。19岁时的长期MRI随访。以基底节区为中心的轴位平扫T1 (A) (B)、SWI (C)和T2 (D) (E)显示T1和T2信号特征与位于苍白球下缘、内侧壳核和丘脑的符合海绵状血管畸形的病变。磁化率加权成像显示明显相关的绽放伪影。飞行时间MR血管造影轴位最大强度投射(f)显示无残余分流病变。

讨论

脑动静脉畸形是指不存在毛细血管和不存在中间脑实质的异常的直接动脉到静脉吻合（an abnormal direct arterial to venous anastomosis without capillaries and with no interposed brain parenchyma）。血管系统的发展，并因此而异常，发生在孕三至八周。传统上，bAVMs被认为是先天性畸形。然而，由于追溯到1988年Morioka等的多篇关于新生bAVMs的报道，bAVMs的概念在很大程度上已被一个更动态的概念所取代，该概念考虑了遗传、机械和环境因素之间的相互作用。由于文献中病例有限，bAVMs的自然史和预后没有很好的记录；然而，根据2018年发表的一项对38例患者的回顾，大多数新生BAVM是偶然发现的(36.8%)或症状性出血的结果(31.6%)。在该篇综述中，从出现bAVM到最后一次血管造影检查正常的平均时间为6.6年(SD: 4.9;范围:2-25)。与原发性bAVMs相似，新生畸形通常发生在幕上隔室，而幕下病例则较为罕见。据我们所知，这是第一个在放射外科治疗CCM后新生bAVM的报告。

虽然尚不清楚bAVMs的确切病理生理机制，但多种遗传和环境因素是触发因素。Nagai等在2020年进行了一项对新生bAVMs的回顾，在过去20年里发现了40例，所有这些患者都有先前存在的血管异常(包括海绵状血管畸形)或非血管疾病(包括辐射)的病史。此外，他们提出了他们的两个病例，其中一例没有以前的颅内病理，而另一例有贝尔面瘫（Bell’s palsy）(第二例新生AVM与贝尔面瘫相关的报告)。根据已有遗传性异常按第二次打击模型，这些攻击可能会通过触发遗传性异常但静止的大脑区域(通常经过多年)生成的异常血管来促进新生bAVM的出现（These insults could have acted according to a second-hit model2,5 in an already aberrant genome, thus promoting the appearance of a de novo bAVM by triggering abnormal angiogenesis in genetically abnormal yet quiescent brain areas (usually over the course of years).）。第二次打击模型也得到了Park等的支持，他们实时拍摄了在造成血管损伤后，在具有激活素样激酶1 (Alk1)缺失的小鼠皮下新生bAVM的发展过程（filmed in real time the development of a subdermal de novo bAVM in a mouse with an activin-like kinase 1(Alk1) deletion after imposing a vascular injury）。此外，剪切应力可以触发内皮细胞释放生长因子，从而允许一个预先存在但神秘的bAVM的发展（shear stress could trigger the release of growth factors by the endothelial cells, thus allowing the development of a preexisting but occult bAVM.）。最终，特别是在异常基因组的背景下正常情况下被抑制的血管生成可以在上述的第二次打击中被重新激活（normally suppressed angiogenesis can be reactivated in light of the aforementioned second hits, especially in the background of an aberrant genome）。

存在DVA支持促进其他分流病变的发生。Mullan等提出了4例具有某种脑静脉畸形特征的bAVM病例，支持了这些病例是静脉畸形的“过渡形式”，随着时间的推移，形成了bAVM。作者认为,DVA深引流静脉(“静脉星”状[(“venous star”-like])丛集可能代表一个异常的血管网络的发展能够促进一个AVM。审查Rinaldo,静脉高血压被视为可能的罪魁祸首血管内皮生长因子的释放和随后的新生血管形成（neoangiogenesis）,导致DVA根内的动静脉连接（venous hypertension was identified as a possible culprit for the release of vascular endothelial growth factors and subsequent neoangiogenesis, leading to arteriovenous connections within DVA radicles）。在我们的患者中，对CCM进行放射外科治疗，并消除病变，可能无意中（inadvertently）影响了邻近的DVA，改变了血流动力学，从而释放了导致AVM形成的因素。这可以解释在放射外科治疗的初始异常周围，新生bAVM流入之前确定的DVA的形成。此外，我们认为在未来的血管畸形的发病机制中存在的DVA发挥了重要作用。对同一区域的两次放射外科治疗可能增加了形成新的血管病变的易感性（Two radiosurgery treatments to the same area may have increased the susceptibility to form new vascular lesions）。

重要的是，在人和动物的研究中，bAVM组织都显示VEGF、 TGF、 NOTCH1和NOTCH4、和FABP4上调的周细胞分化可通过血管生成素-1、配体（ephrin）-B2和金属蛋白酶诱导毛细血管形成抑制（Importantly, bAVM tissue in both human and animal studies has demonstrated upregulated VEGF,11 TGF,11

NOTCH1 and NOTCH4, and FABP4.）。第二次打击可能导致这些血管生成抑制效应的失调，从而有利于bAVM的发展，是非常可能的（It is highly possible that a second hit could cause dysregulation of these angiogenic-suppressor effects thus favoring the development of a bAVM）。bAVM发展的其他候选触发因素包括白细胞介素-6（IL-6）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase）、血管内皮生长因子(VEGF)和乏氧诱导因子1 (HIF1) 的上调，以及血管生成素=2（angiopoietin-2 ，ANG-2)上调。VEGF和血管生成素=2（angiopoietin-2 ，ANG-2)上调与通过基质金属蛋白酶介导的血管生成作用（angiogenic effects mediated through matrix metalloproteinases）有关，而基质金属蛋白酶介导的血管生成作用，当与bAVM间质中发现的大量炎症细胞结合时，可能表明在疾病过程中的某个时刻可能有炎症的贡献（when taken in conjunction with the abundance of inflammatory cells found in bAVM stroma, may suggest a possible inflammatory contribution at some point during the course of the disease ）。未对首例患者进行基因检测。多基因已被确定为罪魁祸首，所以阴性结果不能排除基因背景异常的可能性（No genetic tests were conducted for the patient of the index case. Multiple genes have been identified as culprits, so a negative result would not rule out an aberrant genetic background.）。

本报告中提出的病例进一步支持了由于对已经异常的脑血管组织的二次打击效应而重新形成bAVM的现象（the phenomena of de novo bAVM formation as a result of the second-hit effect on already aberrant cerebrovascular tissue ）。它的独特之处在于，在15年的随访期间，展示一个可能的基因易感个体的辐射暴露形成多发性脑血管病变的趋势。