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| 面面周到，长治久安——新型降糖药物带来的治疗方式变革 |
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面面“周”到，“长”治久安——新型降糖药物带来的治疗方式变革自第一个非胰岛素降糖药问世至今已有近70年口服GLP-1受体激动剂多巴胺
受体激动剂11SGLT2抑制剂胆汁酸螯合剂109DPP-4抑制剂8胰淀素类GLP-1受体激动剂76格列奈类降糖药物类别5噻唑
烷二酮类年份α-葡萄糖苷酶抑制剂4双胍类3KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068–832短效磺
脲类119501960197019801990200020102020目前中国已上市/已获批的降糖药物中，大部分需每日给药药物种类
药物名称给药频率给药方式双胍类二甲双胍每日给药口服磺脲类格列美脲，格列苯脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮每日给药噻唑烷二酮类吡格列
酮，罗格列酮每日给药格列奈类瑞格列奈，那格列奈，米格列奈每日给药α糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇每日给药DPP-4抑制
剂西格列汀，沙格列汀，阿格列汀，维格列汀，利格列汀每日给药SGLT-2抑制剂恩格列净，卡格列净，达格列净，艾托格列净每日给药GLP
-1受体激动剂艾塞那肽，利拉鲁肽，艾塞那肽周制剂，利司那肽，度拉糖肽，洛塞那肽，司美格鲁肽每日或每周给药皮下注射胰岛素德谷胰岛素，
门冬胰岛素，德谷/门冬双胰岛素每日给药中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华糖尿病杂志,2018.10(1):p.4
-67.相比于每日给药，每周给药显著改善患者治疗的依从性每日给药和每周给药MPR平均差异(MD)和95%CIMD(95%CI)12
.70(10.54-14.86)14.00(11.45-16.55)13.20(12.69-13.71)11.60(8.5
4-14.66)6.00(2.43-9.57)8.70(0.00-17.40)18.00(15.57-20.43)11.90
(11.06-12.74)1.80(-5.96-9.56)12.29(10.76-13.82)Brankinetal,
2006(GPRD)Brankinetal,2006(MEDIPLUS)Brankinetal,2006(DIN
-LINK)Crameretal,2005(美国)Crameretal,2006(法国)Downeyetal,
2006(美国)Kertesetal,12008(以色列)Rabendaetal,2008a(比利时)Raben
daetal,2008b(比利时)总体20100-10-2030-30(%)支持每日给药支持每周给药一项荟萃分析纳入7项观
察性研究，共65679名骨质疏松受试者，对比每日给药和每周给药的依从性，以药物持有率(MPR)评估患者依从性，MPR越高，依从性越
好ClinTher.2015Aug;37(8):1813-21.e1.GLP-1RA周制剂为中国糖尿病患者带来治疗方式的新
选择欧洲200620092011201320142018艾塞那肽洛塞那肽利拉鲁肽司美格鲁肽度拉糖肽艾塞那肽周制剂利司那肽中国200
92011201720192021阿必鲁肽于2018年由于经济原因退市GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA周
制剂具有更平稳的血药浓度血浆GLP-1RA浓度012345678时间(天)艾塞那肽每日2次利司那肽每日1次利拉鲁肽每日1次GLP-
1周制剂每周1次GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；上图为示意图，并非实际血药浓度曲线给药间隔相同，半衰期越长，药物浓度
波动越小半衰期为12.5小时和25小时胰岛素同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物波峰/波谷波动较
小半衰期12.5小时半衰期25小时800201801202008040400180200140160601401201001606
010020胰岛素浓度（最大值的百分比）胰岛素浓度（最大值的百分比）765439827654329811010010注射时间（天）
注射时间（天）HeiseT,etal.EndocrPract2014;20:75–83几种GLP-1RA周制剂通过不同的
机制延长药物半衰期至不同水平洛塞那肽司美格鲁肽艾塞那肽周制剂度拉糖肽半衰期7天半衰期4.7天半衰期~4天半衰期2.4小时ProLe
uGuGuGyThrPheTrpGyAlaAlaGuGeHisProGuCysLysThrGuSerGuSerSerLysGyPr
oProSerPheLeuVallleNeArgLeuGuAspDAlaHisGlyGluGlyThrPheThrSerAspHi
sGlyGluGlyThrPheThrSerAspValLeuSerLysAlaAlaGlnGluGluLeuTyrSerSerG
luLysPheIleAlaTrpValGlyGlyLeuGlyArgValAlaGluGluGluMetGlnLysLeuPhe
LysPheIleAlaTrpValGlyGlyLeuGlyGluIleGluTrpLysAspGlyGlyLeuProSerSe
rGlyAlaProProProSerLysAlaAlaGlnGluGluLeuTyrSerSerHisGlyGluGlyThrP
heThrSerAspVal通过微球蛋白技术延长作用时间，以exendin-4为基础，分子量4.2kDa通过连接大分子免疫球蛋白延
长半衰期，以人GLP-1为基础，分子量59.7kDa通过连接聚乙二醇长链延长半衰期，以exendin-4为基础，分子量44.2kD
a通过连接脂肪二酸侧链和氨基酸替换延长半衰期，以人GLP-1为基础，分子量4.1kDaAndersenAetal.Nat
RevEndocrinol2018;14:390–403;CanJDiabetes.2017Oct;41(5):5
24-535.最新GLP-1RA周制剂司美格鲁肽通过结构改造延长半衰期至7天Arg与人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性分子量
4.1kDa第8位氨基酸替换(丙氨酸→α-氨基异丁酸）可抵抗DPP-4降解8AibCOOH间隔基26第26位赖氨酸通过间隔基连接C
18脂肪二酸侧链，从而促进分子与白蛋白紧密结合34第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸在错误位置结合LysGlu
LysPheIleGlyAlaAlaAlaArgSerValHisAspSerThrPheThrGlnGlyTrpGluLeuLe
uAlaTyrGluGlySerValGlyDPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1，胰高糖素样肽-1；其中间隔基是γGlu-2x
OEG；OEG,低聚乙二醇;γGlu,γ-谷氨酰胺LauJetal.JMedChem2015;58:7370–
80;KapitzaCetal.JClinPharmacol2015;55:497–504;LundAet
al.EurJInternMed2014;25:407–14.Lys司美格鲁肽的药代动力学特征吸吸收司美格鲁肽给药后1-
3天达到最大浓度，每周1次给药4-5周后达到稳态暴露司美格鲁肽皮下给药后的平均分布容积约为12.5L，可与血浆白蛋白广泛结合（>
99%）司美格鲁肽无特定代谢器官，经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢，中性内肽酶可能参与司美格鲁肽的代谢司美
格鲁肽相关物质的主要排泄途径是尿液和粪便；约2/3的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约1/3经粪便排泄，仅约3%的司美格鲁肽以原形经
尿液排泄分布吸代谢消除司美格鲁肽中国说明书司美格鲁肽每周一次给药达稳态后，一周内血药浓度平稳研究纳入37名T2DM患者，予司美格鲁
肽1.0mg每周一次皮下注射治疗12周，最后一次给药后开始测量司美格鲁肽血浆浓度司美格鲁肽平均血浆浓度(nmol/L)012
2436486072120168(1周)最后一次给药后时间(小时)司美格鲁肽给药方案为0.25mg每周一次皮下注射起始，经过4
周剂量增加至0.5mg每周一次皮下注射，再经过4周达到1.0mg每周一次皮下注射维持4周；数据表示为平均值(标准差)，虚线表示定量
下限；t1/2，半衰期KapitzaCetal.Diabetologia2017;60:1390–9.NovoN
ordisk.Dataonfile.轻、中、重度肾功能受损患者使用司美格鲁肽均无需调整剂量研究纳入56名18-75岁不同肾功
能状态的受试者（正常肾功能n=14，轻度肾功能受损n=11，中度肾功能受损n=11，重度肾功能受损n=10，ESRDn=10），
予司美格鲁肽0.5mg单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化，校正年龄、性别等因素后，肾功能受损对司美格鲁肽的药代动力学参数
无显著影响“轻、中、重度肾功能受损患者应用司美格鲁肽无需调整剂量”MarburyTCetal.ClinPharmacok
inet2017;56:1381–90.司美格鲁肽中国说明书ESRD,终末期肾病，正常肾功能：肌酐清除率>80ml/min；轻
度肾功能受损：肌酐清除率50~≤80ml/min；中度肾功能受损：肌酐清除率30~≤50ml/min；重度肾功能受损：肌酐清除率≤
30ml/min；ESRD：需要透析轻、中、重度肝功能受损患者使用司美格鲁肽均无需调整剂量研究纳入根据Child-Pugh评分评定
的不同肝功能状态受试者（正常肝功能n=19，轻度肝功能受损n=8，中度肝功能受损n=10，重度肝功能受损n=7）,予司美格鲁肽
0.5mg单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化，结果显示，肝功能受损对司美格鲁肽药代动力学参数无显著影响“轻、中、重度肝功
能受损患者应用司美格鲁肽无需调整剂量”03696168336504672840JensenLetal.DiabetesO
besMetab2018;20:998–1005.司美格鲁肽中国说明书Child-Pugh评分通过肝性脑病、腹水、总胆红素、白
蛋白、凝血酶原时间延长五个方面进行累计评分，5-6分为轻度，7-9分为中度，10-15分为重度肝功能受损不同种族司美格鲁肽药代动力
学无差异一项单中心、随机双盲、平行对照临床试验，纳入44名健康男性，其中22人为日本人，22人为白种人，分别接受司美格鲁肽0.5
mg或1mg每周一次皮下注射治疗（经过剂量递增），无论司美格鲁肽的剂量分组，日本人和白种人的司美格鲁肽药代动力学特征相似，稳态期A
UC0-168h无显著差异一项单中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验，纳入36名健康中国受试者，分别接受司美格鲁肽0.5mg或1m
g每周一次皮下注射治疗（经过剂量递增），结果显示，中国人群的药代动力学参数（AUC0-168h等）与白种人、日本人类似白种人和日本
人司美格鲁肽血药浓度中国人群司美格鲁肽血药浓度5周,最后一次给药和随访期4周0.25mg4周0.5mg4周0.5/1.
0mg06040205周,最后一次给药和随访期4周0.25mg4周0.5mg4周0.5/1.0mg血浆司美格鲁肽浓
度(nmol/L)8428112098567第一次给药后时间(天)司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1.0mg司美格鲁肽剂量A
UC，曲线下面积；司美格鲁肽给药方案为0.25mg每周一次，4周后增加至0.5mg每周一次（0.5mg组自此维持），4周后增加至1
.0mg每周一次进行维持（1.0mg组）IkushimaIetal.AdvTher2018;35:531–44.Ad
vTher.2021Jan;38(1):550-561.司美格鲁肽在基线不同状态下均无需调整剂量研究纳入SUSTAIN1
，2，3，6和SUSTAINJAPAN的人群（n=1612），通过分析血药浓度数据构建药代动力学模型，分析不同年龄、性别等变量对
司美格鲁肽暴露量（平均血药浓度）的影响，90%CI在0.8-1.25范围内被认为对暴露量无显著影响，结果显示，司美格鲁肽暴露量不受
年龄、性别、种族、注射部位等影响，但暴露量受体重影响变量测试组分类对照组分类相对暴露量(平均血药浓度)OR[90%CI]性别男性（
N=927）女性（N=685）0.96（0.95，0.98）年龄65-74岁（N=353）>74岁(N=56)18-64岁（N=1
203）1.01（0.99，1.03）1.04（1.00，1.08）种族西班牙裔或拉丁裔（N=241）非西班牙裔或拉丁裔（N=13
71）0.94（0.92，0.96）体重55kg85kg1.40（1.38，1.42）127kg0.73（0.72，0.74）注射
部位大腿（N=86）腹部（N=1456）0.97（0.93，1.00）上臂（N=70）0.93（0.90，0.96）0.801.0
01.25KristinPetal.,DiabetesTher(2018)9:1533–1547体重40-198kg
范围内司美格鲁肽均无需调整剂量50-60kg研究纳入7项临床药理学研究数据，构建药代动力学模型，分析每周一次皮下注射司美格鲁肽达
稳态后1周内，不同体重范围分组剂量校正后司美格鲁肽暴露量变化，结果显示，体重越大，司美格鲁肽暴露量越低研究纳入SUSTAIN1，
2，3和SUSTAINJAPAN人群(n=1423),构建药代动力学模型，结果显示在最高和最低体重分组，司美格鲁肽0.5mg和
1mg均能提供足够的暴露量和良好的疗效，故体重范围在40-198kg内应用司美格鲁肽不需要调整剂量60.1-70kg70.1-8
0kg80.1-90kg90.1-100kg100.1-110kg1002050人群剂量，mg暴露量(稳态期平均血药浓度)
,nmol/LHbA1c较基线的变化,%体重较基线的变化,%总人群0.51.015.330.6-1.65-1.92-3.4-5.
5体重最大a的10%受试者0.51.010.521.0-1.50-1.82-3.6-5.0体重最小b的10%受试者0.51.021
.843.6-1.71-1.91-3.7-7.0剂量校正后司美格鲁肽浓度(nmol/Lmg-1)43210765a基线体重116
.8-198.3kgb基线体重39.7-60.2kg10最后一次给药后时间（天）OvergaardRVetal.Diabe
tesTher2019;10:649–62.KristinPetal.,DiabetesObesMetab.2
018;20:2238–2245.司美格鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀等药物合用无需调整剂量二甲双胍S-华法林cadb二甲双胍二甲双胍
与司美格鲁肽合用二甲双胍浓度（ng/ml）阿托伐他汀地高辛给药后时间(小时)虚线表示定量下限HausnerHetal.Cl
inPharmacokinet2017;56:1391–401.S-华法林S-华法林与司美格鲁肽合用S-华法林浓度（ng/ml
）给药后时间(小时)地高辛地高辛与司美格鲁肽合用阿托伐他汀阿托伐他汀与司美格鲁肽合用地高辛浓度（ng/ml）阿托伐他汀浓度（ng/
ml）给药后时间(小时)给药后时间(小时)司美格鲁肽每周一次皮下注射，剂量可调，灵活方便司美格鲁肽说明书每周一次皮下注射，可在一天
中的任意时间给药；小剂量起始，逐渐加量，0.25mgOW起始，4周后剂量递增至0.5mg，4周后可提升至1.0mg无需根据进餐时
间调整剂量无需根据注射部位调整剂量(腹部、大腿、上臂)无需根据肝肾功能调整剂量无需根据年龄、性别、人种、种族、体重调整剂量无需根据
联合常用药物调整剂量(二甲双胍、华法林、地高辛、阿托伐他汀)无需监测血糖调整剂量（若同时使用SU或胰岛素，应监测血糖以减少SU或胰
岛素的剂量从而减少低血糖）司美格鲁肽中国说明书司美格鲁肽每周一次平稳降低全天血糖水平SUSTAIN7：司美格鲁肽和度拉糖肽治疗4
0周司美格鲁肽治疗40周后平均7点自测血糖降幅显著大于度拉糖肽：低剂量组-2.4vs-2.0(p=0.0014)；高剂量组
-3.0vs-2.3(p<0.0001)低剂量组高剂量组第0周自我监测血糖(mmol/L)自我监测血糖(mmol/L)第40周
度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg司美格鲁肽1.0mg司美格鲁肽0.5mg早餐前早餐后90min午餐前午餐后90min
晚餐前晚餐后90min睡前早餐前早餐后90min午餐前午餐后90min晚餐前晚餐后90min睡前SMBG，自我监测血糖Pratle
yetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86第0周第40周司美格鲁肽显著降低
HbA1c水平达1.8%SUSTAIN1-5和7-9vs/联合基础胰岛素单药治疗联合OAD对照组:背景治疗:治疗时间(周):基
线HbA1c(%):安慰剂N/A308.1西格列汀MET±TZD568.1艾塞那肽周制剂1–2OAD(MET/TZD/SU)
568.3度拉糖肽MET408.2卡格列净MET528.3安慰剂SGLT-2i±MET±SU308.0甘精胰岛素MET±SU308
.2安慰剂基础胰岛素±MET308.4SUSTAIN1SUSTAIN2SUSTAIN4SUSTAI
N3SUSTAIN7SUSTAIN8SUSTAIN9SUSTAIN5司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1.0mg安慰
剂西格列汀100mg艾塞那肽周制剂2.0mg卡格列净300mg度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg甘精胰岛
素p<0.0001vs对照组，其中SUSTAIN7研究中高剂量组和高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较；OAD，口服降糖药
；N/A，不适用；MET，二甲双胍；TZD，噻唑烷二酮；SU，磺脲类；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂1.Sorli
Cetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBet
al.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal
.DiabetesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabete
sEndocrinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrino
lMetab2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesE
ndocrinol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndo
crinol.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabete
sEndocrinol2019;7:356–67司美格鲁肽显著提高HbA1c达标率达近80%SUSTAIN1-5和7-9SU
STAIN系列研究中各组HbA1c达标率(<7%)vs/联合基础胰岛素单药治疗联合OAD艾塞那肽周制剂1–2OAD(MET/T
ZD/SU)56安慰剂N/A30西格列汀MET±TZD56度拉糖肽MET40卡格列净MET52安慰剂SGLT-2i±MET±SU3
0甘精胰岛素MET±SU30安慰剂基础胰岛素±MET30对照组:背景治疗:治疗时间(周):HbA1c<7%的比例(%)SUS
TAIN1SUSTAIN2SUSTAIN3SUSTAIN7SUSTAIN8SUSTAIN9SUSTAIN4SUSTA
IN5司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1.0mg安慰剂西格列汀100mg艾塞那肽周制剂2.0mg卡格列净300
mg度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg甘精胰岛素p<0.0001vs对照组，?p<0.005vs对照组，其
中SUSTAIN7研究中高剂量组和高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较；OAD，口服降糖药；N/A，不适用；MET，二甲双胍；T
ZD，噻唑烷二酮；SU，磺脲类；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂1.SorliCetal.LancetDi
abetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.LancetDiabete
sEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.DiabetesCare201
8;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5
:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;103:22
91–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:27
5–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019Nov;7(
11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7
:356–67?司美格鲁肽显著减重达6.5kgSUSTAIN1-5和7-9SUSTAIN系列研究中各组体
重较基线的变化vs/联合基础胰岛素单药治疗联合OAD对照组:背景治疗:治疗时间(周):基线体重(kg):安慰剂N/A3091.
9西格列汀MET±TZD5689.5艾塞那肽周制剂1–2OAD(MET/TZD/SU)5695.8度拉糖肽MET4095.2卡
格列净MET5290.2安慰剂SGLT-2i±MET±SU3091.7甘精胰岛素MET±SU3093.5安慰剂基础胰岛素±MET3
091.7-5.8%-3.2%-2.0%-4.8%-6.8%-2.4%-2.1%-1.1%-5.8%-5.1%-4.7%-4.0%
-3.7%-4.8%-4.1%-6.9%-1.0%-5.2%-1.6%-5.5%-6.8%+1.3%SUSTAIN1SUSTAI
N2SUSTAIN3SUSTAIN7SUSTAIN8SUSTAIN9SUSTAIN4SUSTAIN5司美格鲁肽0.
5mg司美格鲁肽1.0mg安慰剂西格列汀100mg艾塞那肽周制剂2.0mg卡格列净300mg度拉糖肽0.75
mg度拉糖肽1.5mg甘精胰岛素p<0.0001vs对照组，其中SUSTAIN7研究中高剂量组和高剂量组比较，低剂量
组和低剂量组比较；?p<0.005vs对照组；OAD，口服降糖药；N/A，不适用；MET，二甲双胍；TZD，噻唑烷二酮；SU
，磺脲类；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂1.SorliCetal.LancetDiabetesEndo
crinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.LancetDiabetesEndocrino
l2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66
;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:355–66;5.
RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;103:2291–301;6.
PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86;7.Li
ngvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019Nov;7(11):834-844
.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:356–67
?司美格鲁肽显著提高复合达标率达74%复合达标指HbA1c<7%且没有严重或确证性低血糖且不伴体重增加vs/联合基
础胰岛素单药治疗联合OAD对照组:背景治疗:治疗时间(周):安慰剂N/A30西格列汀MET±TZD56艾塞那肽周制剂1–2OA
D(MET/TZD/SU)56度拉糖肽MET40卡格列净MET52安慰剂SGLT-2i±MET±SU30甘精胰岛素MET±SU3
0安慰剂基础胰岛素±MET30SUSTAIN1SUSTAIN2SUSTAIN3SUSTAIN7S
USTAIN8SUSTAIN9SUSTAIN4SUSTAIN5司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1.0mg安慰剂西格列
汀100mg艾塞那肽周制剂2.0mg卡格列净300mg度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg甘精胰岛素p<
0.05vs对照组，其中SUSTAIN7研究中高剂量组和高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较；OAD，口服降糖药；N/A，不
适用；MET，二甲双胍；TZD，噻唑烷二酮；SU，磺脲类；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂1.SorliCet
al.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.L
ancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.Diab
etesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndo
crinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMeta
b2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocri
nol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol
.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndo
crinol2019;7:356–67司美格鲁肽每周一次注射，显著提高患者生活质量SUSTAIN2-5,9总体治疗满意度得分
ETD（司美格鲁肽-对照药物）SUSTAIN2SUSTAIN9SUSTAIN3SUSTAIN4SUSTA
IN5对照药物:治疗时间(周):西格列汀56安慰剂30艾塞那肽周制剂56甘精胰岛素30安慰剂30司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1
.0mgp<0.05；ETD，估计治疗差异；DTSQ（糖尿病治疗满意度问卷）包括8个问题，评估糖尿病治疗的满意度，包括方便性、灵
活性、整体感受等，总体治疗满意度以其中6项得分相加得出，得分越高，满意度越高1.AhrénBetal.LancetDi
abetesEndocrinol2017;5:341–54;2.AhmannAJetal.DiabetesCar
e2018;41:258–66;3.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2
017;5:355–66;4.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;1
03:2291–301;5.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7
:356–67小结自第一个非胰岛素类降糖药问世以来，已经过近70年，在此期间，绝大多数降糖药物需每日给药，每周给药的GLP-1
RA为糖尿病患者带来新的治疗方式给药间隔相同的情况下，半衰期长的药物浓度更为平稳，司美格鲁肽半衰期长达一周，每周一次注射达稳态后血
药浓度在一周内平稳司美格鲁肽使用方便，小剂量起始，逐渐加量，无需根据年龄、性别、人种、种族、注射部位、体重、肝功能、肾功能等因素调
整剂量司美格鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀等常用药物合用亦无需调整剂量司美格鲁肽每周一次治疗可平稳降低全天血糖，显著降低HbA1c、体
重，提高HbA1c达标率达近80%，提高复合达标率达76%，显著改善T2DM患者的生活质量谢谢！大家好，今天我介绍的题目是“周”
而复始，“长”治久安，新型降糖药物带来的治疗方式变革我们知道胰岛素是1920年被发现的，至今已经有100年的时间了，而从第一个非胰
岛素类降糖药问世以来，其实也已经经过了70年的时间，在这70年中，降糖药的发展日新月异，研发的脚步从未停止尽管降糖药的研发在不断的
进行中，但目前市面上有的降糖药大部分还是维持常规的治疗方式，也就是每天给药的频率，直到GLP-1的出现，改变了这一现象，开始有了可
以每周用药的降糖药为什么我们这么关注每周使用的降糖药呢？因为相比于每天给药，每周给药能显著改善患者治疗的依从性尽管第一个GLP-1
RA2005年上市以来，已经经过了十几年的时间，但我们中国直到2017年才有了第一个周制剂——艾塞那肽周制剂，在艾塞那肽周制剂之后
，又有了度拉糖肽、洛塞那肽还有最近上市的司美格鲁肽，这些药物都为糖尿病患者带来了新的治疗方式的选择，可以每周用药每周一次GLP-1
可以产生更加平稳的血药浓度而相同给药间隔下，半衰期越长，药物浓度波动越小所以在GLP-1周制剂中也是同样道理，尽管几个周制剂都可以
实现每周一次注射，但是半衰期是非常不同，艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽的半衰期逐渐延长，理论上来讲，在相同的每周一
次给药间隔下，药物的浓度应该也是越来越平稳的，所以我们就来看一下血药浓度最平稳的司美格鲁肽司美格鲁肽的结构改造和利拉鲁肽相似，主要
是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而延长半衰期，经过脂肪酸侧链的添加，可以让分子进入血液之后与白蛋白发生紧密的结合，从而减少经肾
脏的滤过，这和度拉糖肽的外源性添加大分子蛋白是不一样的，同时第八位氨基酸的替换可改变DPP-4的剪切位点，从而使分子能抵抗DPP-
4的降解，进一步延长这个分子在体内的半衰期，所以经过了这样的改造之后，司美格鲁肽的半衰期可以长达7天左右也就是一周的时间，比度拉糖
肽和洛塞那肽都要更长，也让这个分子可以实现每周一次注射的频率，大大减少了注射次数皮下注射之后，司美格鲁肽经过吸收、分布、代谢和排泄
，这里需要注意的是，司美格鲁肽和利拉鲁肽相似，代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此用药不受肝肾功
能影响每周一次注射达稳态后，司美格鲁肽的血药浓度在一周之内都是非常平稳的，说明它是非常适合每周一次给药的，是一个真正的周制剂同时，
轻中重度肾功能受损患者应用司美格鲁肽之后暴露量不会产生具有临床意义的变化，所以基于这个数据，各说明书都批准，轻中重度肾功能受损的患
者应用司美格鲁肽无需调整剂量药代动力学参数包括：AUC、Cmax等同样对于肝功能受损的患者，药代动力学研究结果显示，不管肝功能处于
何种受损程度，都不会影响司美格鲁肽的药代动力学特征，这里的肝功能是通过Child-Pugh评分确定的，所以在说明书中，也相应的指出
，在肝功能受损的患者中应用司美格鲁肽是不需要调整剂量的药代动力学参数包括AUC，Cmax等同时，不同种族的受试者使用司美格鲁肽皮下
注射之后药代动力学没有显著差异22名日本人和22名白种人，分别接受司美格鲁肽0.5mg或1mg每周一次皮下注射治疗，日本人和白种
人的司美格鲁肽药代动力学特征相似，稳态期AUC0-168h无显著差异一项单中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验，纳入36名健康中国受
试者，分别接受司美格鲁肽0.5mg或1mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗（经过剂量递增），结果显示，中国人群接受司美格鲁肽皮下注射
后的药代动力学曲线及药代动力学参数（AUC0-168h等）与欧美人群和日本人群类似通过构建药代动力学模型，我们发现年龄、性别、注射
部位、种族都不会显著影响司美格鲁肽的暴露量，所以不需要根据年龄、性别等因素调整剂量，包括老年人，各个注射部位也都可以选择，不会影响
暴露量，但是其中有一个因素会影响，就是体重，会对暴露量产生一个比较大的影响这里我们看到，不同体重区间暴露量的情况，可以发现体重越大
，暴露量越低，那么体重大的人需不需要加量呢？经过分析，体重在40-198kg这个范围内的人，应用司美格鲁肽0.5mg或者1mg都可
以发挥足够的疗效，所以是不需要调整剂量的最后，关于药物相互作用，尤其是和二甲双胍的联合，和心血管用药的合用尤其是他汀，是大家非常关
注的，结果我们会发现，合用司美格鲁肽并不是影响这些药物的药代动力学参数，所以司美格鲁肽与这些药物合用是不需要调整剂量的检测的主要药
代动力学参数包括AUC、Cmax等所以正是基于所有这些证据，司美格鲁肽的说明书中对司美格鲁肽的临床用法用量进行了详细的描述，它每周
一次皮下注射，可以在一天中的任意时间给药，很方便自由；同时小剂量起始，逐渐加量，而不是像度拉糖肽那样直接开始维持剂量，所以这样的剂
量递增方式可以让这个药物的使用非常灵活，便于调整，便于应对可能出现的一些胃肠道反应；此外，无需根据进餐时间调整剂量，无需根据注射部位调整剂量，腹部、大腿和上臂都是可以注射的，也不需要根据肝肾功能调整剂量，不需要根据年龄、性别、人种、种族、体重调整剂量，与常用药物的联合，也不需要调整剂量，另外由于低血糖的风险很低，也不需要监测血糖调整剂量，只有在联用SU或胰岛素的时候需要监测血糖，是为了调整SU或胰岛素的剂量，所以我们的结论就是，不需要根据这里面的任何因素调整剂量，而且每周一次，剂量调节灵活，所以这个药的使用上整体是非常灵活和方便的这么平稳的血药浓度能否带来更好的血糖控制呢？我们在SUSTAIN7研究中看到，司美格鲁肽每周一次可以平稳降低全天血糖水平，不管是高剂量还是低剂量，和度拉糖肽相比，司美格鲁肽的全天血糖值都更低、更平稳，显著优于度拉糖肽我们就要看一下司美格鲁肽的全球3期临床试验SUSTAIN系列研究的结果了，这里面是包含了sustain1-10的研究结果，其中不仅包括单药治疗，也包括联合二甲双胍或者联合其他口服药或胰岛素的试验，而且在对照药物中也包括了目前市面上非常火的各种新型降糖药，包括度拉糖肽、卡格列净、西格列汀等等，结果我们发现不论对照药物是安慰剂还是任何活性对照药物，司美格鲁肽降糖的疗效都是显著更优的，SUSTAIN5和SUSTAIN7中，sema1.0mg组降糖幅度达到1.8%，非常强的一个降糖的幅度相应的，糖化达标率是不是也会很高呢？我们看到相应的在SUSTAIN系列研究中，司美格鲁肽治疗的糖化达标率都是非常的高，最多能达到80%的水平，这是非常不容易的，而且不同的人群去应用这个药物，都能达到很不错的一个结果，这是非常有助于我们提高人群整体的糖化达标的，所以这是能很好的解决糖尿病管理的第一个问题的首先司美格鲁肽可以显著减重，同样在SUSTAIN系列研究中，我们看到司美格鲁肽可以显著减重最多能达到6.5kg，比度拉糖肽、卡格列净还有利拉鲁肽等药物的结果都更好复合达标率高达76%在SUSTAIN系列研究中，也对司美格鲁肽对生活质量的影响进行了评估，用糖尿病患者的DTSQ问卷对总体治疗满意度进行评估，得分越高说明生活质量越好，结果我们会发现相比于西格列汀、艾塞那肽周制剂和安慰剂，司美格鲁肽都能显著改善生活质量评分，提高生活质量所以总结一下这部分内容…… |
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