|
小易 急重症世界出品 重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其特征是在神经肌肉接头的突触后膜中存在针对乙酰胆碱受体的自身抗体，从而损害肌肉收缩，并导致患有该疾病的患者出现各种肌肉缺陷，包括眼睑下垂、视力模糊或复视、呼吸急促、吞咽困难、四肢无力。重症肌无力被称为老年男性和年轻女性的疾病，但与全球情况相反，在印度，重症肌无力在男性中占主导地位，比例为2.70:1。虽然这种疾病已经研究了几个世纪，但我们仍然无法找到疾病的真正原因及其病理生理学。但是，分子生物学和诊断工具的最新进展使我们能够确定许多药物治疗和早期诊断的靶点。因此，改善了患者的发病率和生活质量。在本文中，我们将讨论该疾病诊断和治疗方面的最新进展。 关键词：重症肌无力，自身免疫，肌肉障碍，免疫障碍，治疗 重症肌无力（MG）是一种免疫介导的疾病，由攻击骨骼肌神经肌肉接头（NMJ）中的烟碱（胆碱能）受体或在神经肌肉接头信号传导中起作用的其他蛋白质（突触后膜中的功能相关分子）的自身抗体引起。在美国，重症肌无力 （MG） 的患病率每 100,000 人中增加了约 20 人。患病率和发病率都随着年龄的增长而增加。MG导致无痛性肌无力和自发性肌肉疲劳，这是唯一的疾病表现。 1672年，Thomas Willis首次在医学上记录了重症肌无力，当时他指出患者患有一种罕见的疾病，其特征是肌肉疲劳，尤其是四肢肌肉疲劳，且随着时间的推移，这种疲劳会缓慢增加。Dale、Otto Loewi和Feldberg对乙酰胆碱在神经肌肉接头的运动终板中的作用进行了研究，这在重症肌无力的病理生理学、诊断和管理方面取得了重大进展。MG被认为是一种自身免疫性疾病，其依据包括MG患者胸腺的病理变化、肌无力母亲的婴儿出现新生儿MG症状、血清补体与疾病严重程度的关系以及其他一些临床发现。Engel和Santa通过对运动终板的超微结构研究表明，MG的损伤是在运动终板。 Patrick和Lindstorm通过用纯化的AChR蛋白对兔子进行免疫来证明抗AChR抗体在MG中的作用，这导致了MG样症状的发展。这项研究与关于MG自身免疫方面的其他研究一起，强调了抗AChR抗体在MG患者NMJ中引起结构和功能损伤中的作用。这些研究后来表明，在MG患者中使用免疫抑制剂如泼尼松和硫唑嘌呤以及其他药物如抗胆碱酯酶的原理的合理性。1995年，Hooch及其同事发现了MUSK（肌肉特异性酪氨酸激酶）和抗MUSK抗体，从而对没有抗AChR抗体的MG患者进行了进一步分类。新斯的明（1935）是首批口服治疗MG的抗胆碱酯酶药物之一。后来对MG的发展和理解导致在MG患者中使用皮质类固醇和免疫抑制剂。 重症肌无力是最常见的神经肌肉连接相关疾病之一。据估计，MG的年患病率约为150-200‰。重症肌无力被认为是一种在年轻女性和老年男性中更为普遍的疾病，在女性中更为常见。20世纪60年代和70年代的男性似乎更容易感染MG，而30年代和40年代的女性似乎更容易感染MG。结果，发病率产生了双峰趋势。发病率的初始峰值（主要影响女性）发生在第三个十年，而第二个峰值发生在第六个到第七个十年之间（主要影响男性）。在75岁以上的成年人中，这被认为是诊断不足。 在美国人群中，这种疾病的患病率每10万人中增加了14-20人，但由于许多病例诊断不足，因此怀疑发病率更高。在英国，据报道每10,000人中约有2-7例。与全球流行病学相反，对印度人口进行的研究发现，男性占主导地位，比例为2.70：1。一家医院进行的一项研究表明，重症肌无力在印度男性中的发病率是印度女性的四倍。印度的研究表明，男性和女性的发病率均为单峰，男性发病高峰出现在第六和第七个十年，女性发病高峰出现在第三个十年。在接受检测的患者中，84%的患者显示抗AChR抗体呈阳性。 患有MG的患者被归类为： 重症肌无力根据发病年龄、病因、抗AChR抗体、严重程度和抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体的参与程度进一步分类。 根据病因，MG可进一步分类为： 根据发病年龄，MG分为： 基于抗AChr抗体： 根据严重程度和临床表现： 神经肌肉接头是连接神经和肌肉的专用突触。突触是连接两个神经元或神经元与腺体或肌肉的位点或连接点。NMJ通过放大弱神经冲动来帮助产生肌肉收缩。NMJ可分为三个区域：突触前、突触和突触后。 肌肉收缩的正常生理学 当神经冲动到达神经元的轴突末端时，去极化介导钙流入轴突末端。钙催化含有乙酰胆碱的囊泡与突触前膜融合。这种融合将乙酰胆碱释放到突触间隙的初级裂孔中。释放的乙酰胆碱向突触后膜的峰值迁移，在那里它们与ACh受体结合。乙酰胆碱然后被乙酰胆碱酯酶水解，乙酰胆碱酯酶存在于膜的连接褶皱（次生裂孔）中。乙酰胆碱与ACh受体的结合启动受体介导的通道打开，允许钠进入该区域并产生终板电位。当终板电位达到或超过特定阈值时，它产生一个动作电位，传导到肌肉纤维。动作电位导致钙从肌质网释放并引起肌肉收缩。响应于神经冲动，大数量的乙酰胆碱被释放到裂孔中介导更大的终板电位，这反过来又在整个肌肉纤维上产生更大的动作电位，导致肌肉收缩。 MG患者肌肉收缩的生理学 在患有MG的患者中，即使在反复刺激下，肌肉收缩的强度也会降低。这是由于多种因素引起的，例如ACh受体数量的减少导致突触后膜长度的减少，由于连接褶皱的限制而导致突触间隙宽度的增加以及导致突触褶皱收缩的末端扩张的拆除。除此之外，MG患者的安全系数降低，这可能是由于乙酰胆碱的产生减少、乙酰胆碱受体数量减少或其他原因。安全系数的降低，当与突触衰竭相结合时，反过来又导致肌肉收缩的逐渐减少，从而导致反复刺激时的肌肉力量。 NMJ对MG的易感性取决于许多因素。眼外肌（EOM）神经肌肉接头比横纹肌更容易发生MG。EOM的NMJ和横纹肌之间存在许多差异，这包括突触褶皱数量减少、ACh受体数量减少、钠通道减少和安全系数振幅降低。横纹肌的NMJ在突触前膜处具有更大的ACh体积，突触后折叠的次数增加，对ACh的敏感性更高以及钠介导的电流更大。EOM的NMJ具有更高的神经元放电频率，且更容易磨损。因此，横纹肌纤维的快速抽搐肌肉比EOM的缓慢抽搐肌肉更不容易发生肌无力损伤。 抗AChR抗体在MG中的作用 在80-90%的确诊患者中，血清中的抗AChR抗体被确定为MG的主要原因。当肌无力患者的IgG被动转移到实验小鼠时，小鼠也出现了MG症状，这一点得到了进一步证实。在接受血浆置换术的患者中，抗AChR抗体水平降低，因此患者的病情有所改善。IgG抗体针对受体的α-亚单位。 抗AChR抗体攻击NMJ的主要机制是： 抗AChR抗体介导的MG引起的肌无力程度取决于抗体的功能（加速降解的速率、阻断的程度）、同一患者肌肉中NMJ的变化以及不同患者之间的差异。 血清阴性患者 大约20-30%的确诊病例患者抗AChR抗体血清阴性。放射免疫分析法可能无法检测到这些患者体内的其他抗体。在其中一些病例中，患者有抗MUSK的抗体。MUSK参与突触受体相关蛋白介导的ACh聚集。任何阻断这种机制的途径都会干扰肌肉收缩。 还有其他抗体介导的对NMJ的攻击，会损害肌肉收缩力，但实验室检测不到这些攻击。 T细胞的作用 T细胞在抗体介导的NMJ攻击的中介中起重要作用。T细胞被认为通过释放细胞因子和表面化学物质来帮助B细胞生长和释放针对AChR的抗体。 正在进行进一步的研究，以阐明它们的具体作用以及AChR的耐受性是如何丧失的。 胸腺的作用 胸腺被怀疑在重症肌无力的发病机制中起关键作用。大约75%的MG患者有胸腺异常。其中85%为生发性增生，15%为胸腺肿瘤。未来的研究可能会强调胸腺在MG中的作用。 MG最显著的症状是疲劳，即自发性肌肉无力和这些肌肉的波动性无力。无力主要表现为肌肉的反复或持续活动，休息时症状减轻。在某些情况下，如压力、全身性疾病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、怀孕、发热，症状更为明显，也可能是由于某些药物（如苯妥英钠、氨基糖苷类药物）所致。无力的程度在一天中各不相同，并随着一天的进展而发展，早晨的无力程度最小。 无力主要局限于某些区域，如眼部、延髓、颈部，有时还有呼吸系统。眼部无力是最常见的，表现为上睑下垂（眼睑下垂）和视力模糊。当疾病影响面部肌肉时，人们失去了表达自己的能力。当患者试图咧嘴笑时，他们的嘴角不会向上和向外拉，而是向上提肌移动以暴露犬齿，导致“咆哮”面容。由于参与咀嚼和吞咽的肌肉减弱，吞咽困难在重症肌无力患者中也很常见。 MG的另一个表现是Cogan眼睑抽搐或眼睑抽搐反应；这是因为控制眼睑运动的眼肌容易疲劳，当患者试图通过垂直扫视将眼睛从向下位置移动到主要位置时，会导致上眼睑抽搐或缓慢下垂。睡眠或在眼睑上敷冰块后症状会改善。另一种眼部表现是由于眼轮匝肌无力而难以闭合眼睑。瞳孔是幸免于这种疾病的眼部器官。 如果疾病削弱肋间肌肉和膈肌，则会出现劳累或休息时的呼吸困难。由于语音功能肌肉的减弱，患者的声音也开始在长时间的谈话中减弱。 MG患者的虚弱进展通常遵循颅尾方向，即眼部、面部、下延髓、躯干，然后是肢体肌肉。 影响MG的因素 肌无力和怀孕 妊娠期间MG的变化效应是可以观察到的。在三分之一的孕妇中，肌无力会恶化，通常情况下，恶化发生在妊娠早期。另外三分之一的人在怀孕期间病情好转，通常在妊娠晚期观察到病情好转。剩下的三分之一在怀孕期间未受影响。肌无力恶化的最高风险发生在妊娠早期和产后急性期，因此在此期间，活动性MG患者更容易出现眩晕。然而，为了优化临床管理和最小化胎儿风险，先进的计划是必要的。 10%至20%的肌无力母亲所生的婴儿有机会发展为新生儿暂时性MG。那些随后怀孕的母亲的复发风险约为75%，因此应向她们提供孕前咨询。抗胆碱酯酶和类固醇可用于治疗，因为没有报告太多的风险，但在怀孕期间需要调整剂量。泼尼松龙推荐超过其他免疫抑制剂。霉酚酸酯和甲氨蝶呤不应在怀孕期间使用，因为它们具有致畸性。 血浆置换术可以在妊娠期进行。硫唑嘌呤和环孢菌素导致婴儿免疫抑制，因此在母乳喂养的母亲中是禁忌的。在最近的一些研究中，观察到羊膜的人工破裂和干预率在肌无力妊娠阶段较高。无论如何，在此期间需要对母亲和新生儿进行充分的照顾和监护。 药物 一些药物也会加重或暴露重症肌无力的症状。因此，如果患有MG，有必要在服用任何药物之前咨询医生，并了解该药物对重症肌无力的影响。这些加重MG的药物包括：
压力、药物、感染、妊娠、月经、过度劳累等因素对MG症状的恶化有显著作用，因此在这些情况下需要更多的治疗。 重症肌无力是一种罕见的自身免疫性疾病，由于其肌肉症状波动，诊断很困难。诊断重症肌无力的主要工具是各种血清学检测，用于检测抗AChR或抗MUSK抗体，以及针对肌动蛋白和纹状体蛋白等各种其他肌肉蛋白的抗体。其他诊断工具包括各种临床试验（如依地膦药物、睡眠和冰袋试验）和电诊断试验。临床和诊断测试用于检测神经肌肉传递的异常。只有在需要立即诊断的情况下，以及在所有复苏设施可用的情况下，才应进行临床试验，如依地膦药物试验。然而，必须进行诊断测试以确认该疾病并计划长期治疗。常用的测试总结在表1中。
在目前阶段，基于对该疾病病因和病理生理学的更好理解，可以使用各种治疗方法。该疗法的主要机制是增加突触后受体可用的乙酰胆碱量，或减少抗体与各种肌肉蛋白的结合，从而使其可用于动作电位传导。治疗的主要选择是： 用于MG管理的主要治疗是： 手术选择包括胸腺切除术。 乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的一线药物。但它们不能单独用于控制疾病，因此需要与涉及胸腺切除术或高剂量皮质类固醇的免疫导向治疗相结合。但由于副作用，皮质类固醇不能长期使用，因此其他免疫抑制剂（类固醇保留剂）如硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯用于逐渐减量类固醇和长期管理。为了快速缓解，可以使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白等短期治疗。这些疗法可用于胸腺切除术前和症状加重发作时的治疗。表2总结了肌无力的治疗管理。
乙酰胆碱酯酶抑制剂 顾名思义，这些药物可以阻断ACh酯酶对ACh的作用，从而增加到达受体的ACh的数量。这些药物只能缓解疾病的症状，不会改变疾病的进程。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗MG的一线药物，但它们通常与其他药物（如免疫抑制剂）联合用于治疗疾病（尤其是在重症MG的情况下）。 该家族中使用最广泛的药物是溴化吡啶斯的明。它作用迅速（15-30分钟），持续4小时。首先给予30mg的剂量，每天三次，然后增加到60-90mg，每天四次，取决于耐受性和反应。该药物的不良反应包括过度流涎、腹痛和腹泻（毒蕈碱副作用）。剂量可以根据患者的需要进行调整。另一个典型的不良反应是胆碱能危象，其特征是神经肌肉接头处乙酰胆碱过量，导致虚弱、唾液分泌过多、胃痛和腹泻。胆碱能危象的治疗包括减少剂量和支持性管理。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用在长期治疗后往往会减弱，只能缓解症状。 皮质类固醇 皮质类固醇是治疗中度或重度MG以及乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗无效的情况下最常用的免疫抑制剂。由于该药物具有相当大的副作用风险，因此必须以低剂量开始治疗，然后在3天的时间间隔内缓慢增加剂量。对于泼尼松龙，初始剂量约为10-20mg /天，然后每三天增加5mg，直到最大剂量为60mg /天。高剂量皮质类固醇用于病情恶化或症状迅速恶化的情况，但只能在医院的密切监测下使用。口服泼尼松龙在眼部MG的情况下比乙酰胆碱酯酶抑制剂更有效。 类固醇的作用机制是通过抑制淋巴细胞的增殖和分化，以及抑制巨噬细胞功能和细胞因子的表达，从而抑制免疫介导的攻击。它们还促进了AChR的产生。 这种改善不会立即出现，可能需要长达2-4周才能显示出治疗效果，最多需要6-12个月或更长时间才能显示出最大的益处。高剂量给药3个月后，给药方案改为隔日给药方案，以尽量减少随后的类固醇长期并发症。然后逐渐减少剂量。最终低剂量的确定可能需要数年时间，有些患者无需药物治疗即可进行治疗。 高血压、体重增加、骨质疏松、高血糖和皮质类固醇的其他副作用均可发生。因此，需要监测患者的血糖水平和血压水平。必须预防骨质疏松症，特别是在老年和行动不便的患者中。 其他免疫抑制剂 与皮质类固醇治疗相关的副作用的巨大风险促使科学家开发新的免疫抑制剂，称为类固醇保留剂。如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素和他克莫司。这些药物可能需要很长的时间（数周到数月）才能发挥作用，因此必须与类固醇同时服用。 硫唑嘌呤是这类药物中使用最多的药物，因为它相对更安全。硫唑嘌呤是一种嘌呤类似物，通过减少核酸合成而起作用。通常剂量约为2-3mg/千克，每日两到三次。其主要缺点是起效时间长（长达15个月）。肝毒性、白细胞减少是硫唑嘌呤治疗引起的不良反应，是肿瘤形成的较高风险。在使用硫唑嘌呤的患者中，监测血细胞计数和红细胞的平均红细胞体积以监测骨髓抑制。为了获得最有效的治疗，它与皮质类固醇联合使用。 用于MG的另一种类固醇保留免疫抑制剂是环状十一肽，即环孢素，尽管由于肾毒性，这种疗法对大多数患者不适用。环孢素通过抑制细胞因子、IL-2受体和其他对CD4+ T细胞正常功能至关重要的受体的合成发挥作用。由于高血压和肾毒性是环孢素最常见的不良反应，因此治疗需要定期监测血压和血清肌酐。 他克莫司是一种大环内酯类抗生素（其作用机制与环孢素类似），与皮质类固醇联合用于MG的治疗，尤其是在难治性疾病中。 吗替麦考酚酯是一种抗代谢物免疫抑制剂，通常用于移植后患者，也被证明对MG患者有效。与其他免疫抑制剂不同，MMF的器官毒性发生率相对较低，因此被视为MG治疗药物的选择。 环磷酰胺是另一种用于MG治疗的类固醇保留剂。尽管它具有剧毒性，但它现在常用于对其他疗法有抵抗力的MG患者。环磷酰胺治疗通常与其他治疗方案一起使用，如骨髓移植或单克隆抗体治疗。 血浆置换术 血浆置换术是一种抗体减少疗法，通过用生理盐水、白蛋白或血浆蛋白部分替代1-1.5倍血浆体积，降低AChR抗体水平，从而为患者提供快速但仅暂时的缓解。治疗过程通常包括7-14天的五次置换（每次3-5升）。该疗法的主要优点是起效快，通常在几天内可见（但起效时间仅持续4-10周）。 血浆置换术可以通过多种方式进行，包括双重过滤、免疫吸附血浆置换和血浆置换。这种疗法通常在肌无力危象期间或胸腺切除术前使用。 除了作用持续时间短外，该疗法的其他主要缺点是需要昂贵的设备和并发症，如凝血障碍，低血压和静脉通路（中心静脉导管）。 静脉注射免疫球蛋白（Ig抗体） 静脉注射免疫球蛋白是另一种抗体介导的治疗方法，涉及使用通过乙醇共沉淀从混合的人血浆中分离的Ig抗体。通常的剂量约为 0.4 g/kg/天，5天内给药，或 2 g/kg/天给药2天。这种疗法的确切作用机制尚不清楚。关于作用机制有许多假设，其中涉及免疫球蛋白抗体在不同水平上干扰免疫系统，包括细胞因子抑制、与自身抗体的竞争等。该疗法的作用持续时间比血浆置换术更长，但血浆置换术起效更快。头痛、寒战、头晕和液体潴留是IVIG的一些轻度副作用。一些不常见的副作用包括无菌性脑膜炎、急性肾功能衰竭和过敏反应。 与血浆置换不同，IVIG给药不需要任何昂贵的设备或大口径血管通路，并且在长期治疗中被证明是有效的。与血浆置换术一样，治疗的适应症也包括肌无力危象、术前和术后胸腺切除术。 胸腺切除术 胸腺切除术是MG患者最古老的治疗方法之一。胸腺切除术有两个目的：切除肿瘤相关MG患者的胸腺肿瘤和MG本身的治疗。假设消除抗体产生的主要部位胸腺，应该可以减少循环中的AChR抗体的数量。但对MG患者胸腺切除术的有效性进行的大量研究得出了相互矛盾的结果，因此胸腺切除术是否对MG患者有效的确切答案仍不清楚。 胸腺切除术仅适用于60岁以下和疾病初期的患者。手术前，给予患者血浆置换术、IVIG或糖皮质激素以调整病情。需要一段时间（通常为数月或数年）才能显示胸腺切除术的有效性。尽管胸腺切除术是一种低风险手术，但最好由医院具有丰富经验的熟练手术者进行。由于抗MUSK 抗体阳性和抗AChR阳性的肌无力具有不同的病理机制，胸腺切除术对它们来说不是一种可行的治疗方法。正如美国神经病学学会的一篇综述所记录的那样，胸腺切除术对非胸腺肿瘤性肌无力的疗效尚未得到明确证实。 尽管重症肌无力已经被研究了三个多世纪，但仍有许多问题尚不清楚。但最近的医学进步使我们能够更快地诊断和治疗这种疾病，且能够降低疾病的死亡率。进一步的研究以确定疾病的起源和导致疾病的因素，可能使我们能够制定治疗方案。 来源：Inflammopharmacology |
|
|
