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吸————— 啊，好香的螺蛳粉！！！ 对于动物和人来说，鼻子是非常重要的感官。气体被吸入鼻子后，这些挥发性小分子作用于鼻子内的嗅觉受体（也叫嗅觉感受器），再通过嗅觉神经把信息传送给大脑。 但你知道么，动脉中的免疫细胞也能“闻味儿”，还会由此引发心血管疾病！ 来自美国拉霍亚免疫学研究所的Klaus Ley和他的同事们发现，人类动脉中的巨噬细胞表面存在嗅觉受体OR6A2，能够与一种称为辛醛（octanal）的带气味分子发生互作，引发由NLRP3介导的炎症反应，驱动动脉粥样硬化的进展[1]。 另外，研究者们还通过抑制小鼠血管巨噬细胞上OLFR2（相当于人类的OR6A2）的活性，成功缓解了小鼠的动脉粥样硬化病情。 文章于近日发表在《科学》期刊上。
论文首页截图 虽然我们经常说，免疫系统中的巨噬细胞对待入侵机体的病原体常表现出敏锐的嗅觉，快速将其一举拿下，或进一步传递信息来号召弟兄们将其逮捕。 但这也都是比喻啊喂！ 而美国拉霍亚免疫学研究所的研究者们就在2019、2020年先后发现，人类动脉中的巨噬细胞竟真的“拥有嗅觉”，能够表达OR6A2等嗅觉受体，甚至证明OR6A2能够与辛醛识别并结合[2,3]。 那辛醛到底是什么味儿的呢？正经来说，在体外用鼻子闻的话，研究者们形容它是一种“不新鲜的熟鸡肉味”。（鸡肉味嘎嘣脆！走错了走错了） 放我们体内的话，当血液或组织器官处于氧化应激过程中时，脂质发生过氧化会产生辛醛[4]。有研究表明，其实每个人的血液中都含有少量辛醛；而对于血液中存在高水平的氧化低密度脂蛋白（ox LDL）的人来说，这种“坏”胆固醇不仅会积聚在血管壁并导致动脉粥样硬化，还会产生更多的过氧化产物，导致血液中的辛醛水平更高[5]。
由于血管巨噬细胞功能损坏也与动脉粥样硬化的发生有关[5]，Ley和他的同事们不禁想到，当巨噬细胞在血液环境中“闻”到异样，也就是辛醛后，是否会影响动脉粥样硬化的进展？ 于是，他们先是构建了OLFR2缺失的小鼠模型，并分别给这些小鼠以及野生型小鼠注射辛醛，以观察辛醛与动脉中巨噬细胞互作的效果。 一系列研究结果表明，当血管巨噬细胞通过OLFR2与辛醛发生互作后，不仅会诱导巨噬细胞内的cAMP、Ca2+、ROS分子水平提升，还会激活NLRP3炎症小体，导致巨噬细胞合成和分泌促炎因子IL-1α、IL-1β，引发炎症反应。 而且，炎症反应也随辛醛的注射量增多而加重。被注射辛醛的野生型小鼠的动脉甚至开始出现动脉粥样硬化的病变。
辛醛（Oct）注射量为3、10、30µM时的变化 对于动脉粥样硬化小鼠（Apoe−/− ）而言，注射辛醛（10μg/g）8周后，血液中辛醛水平增加一倍以上。根据病理切片染色结果显示，小鼠病变面积也扩大一倍多；血液中的肿瘤坏死因子（TNF）以及IL-1β水平都进一步升高。
注射了辛醛的动脉粥样硬化小鼠，病情加重 简单来说就是，小鼠血管巨噬细胞上的OLFR2在与一定剂量的辛醛发生互作时，能够驱动动脉粥样硬化的发生。 值得一提的是，Ley和他的同事们发现，除了血液中高水平的ox LDL会引起辛醛水平上升，高脂饮食也会导致小鼠血液中的辛醛水平上升。 当给野生型小鼠（C57BL/6）分别进行正常饮食（鼠粮）和高脂饮食（42%热量来自脂肪）喂养后，前者血液中的辛醛水平略微降低，而后者的辛醛水平提升近一倍。相似的结果也可在动脉粥样硬化小鼠（Apoe−/−、Ldlr−/−）中观察到。
巨噬细胞嗅到了嘴巴在犯罪的气息 （CD：正常饮食；WD、HCD：高脂饮食） 针对血管巨噬细胞在“识香”后会诱发动脉粥样硬化这件事，研究者们也想出了对策，打算把巨噬细胞的“鼻孔”给它堵上。 他们找来了小鼠巨噬细胞上OLFR2的抑制剂——柠檬醛，一种闻起来是柠檬味儿的化合物[6]。在给动脉粥样硬化小鼠（Apoe−/−）注射柠檬醛（10μg/g）、抑制OLFR2的活性后，研究者们发现，16周后小鼠的炎症减轻了，动脉粥样硬化病情缓解约40%，且小鼠的体重、白细胞水平等都没有受到影响。
堵鼻孔很有效 更重要的是，研究者们在体外实验中证明，以上结论同样适用于人类动脉中的巨噬细胞。 人类血管巨噬细胞上的OR6A2与小鼠中的OLFR2为同源基因表达产物，当人巨噬细胞通过OR6A2与辛醛互作时，也会出现相似的炎症反应，并且可被柠檬醛抑制。另外，他们还在196名参与者的样本中证明，血液中辛醛水平与动脉粥样硬化有关。 综上所述，Ley和他的同事们发现，在人类或小鼠动脉中的巨噬细胞上存在OR6A2或OLFR2嗅觉受体，当与血液中的辛醛发生互作时会引发由NLRP3介导的炎症反应，促进动脉粥样硬化的发展。 当抑制小鼠巨噬细胞上的OLFR2活性时，可改善小鼠动脉粥样硬化的症状。 事实上，目前有很多药物都可抑制OR6A2这种GPCR类型的受体活性。研究者们表示，也许在人体内，抑制动脉中巨噬细胞上的OR6A2活性也可缓解动脉粥样硬化患者的病情[7]。 总而言之，这项研究成果为动脉粥样硬化的治疗提供了全新而有趣的有效策略： 把动脉中巨噬细胞的“鼻孔”给它堵上！ 参考文献： [1]https://www./doi/10.1126/science.abg3067 [2]S. McArdle, K. Ley, et al, Migratory and dancing macrophage subsets in atherosclerotic lesions. Circ. Res. 125, 1038–1051 (2019). [3]A. Zernecke, K. Ley, et al, Meta-analysis of leukocyte diversity in atherosclerotic mouse aortas. Circ. Res. 127, 402–426 (2020). [4]W. B. Rizzo, Fatty aldehyde and fatty alcohol metabolism: Review and importance for epidermal structure and function. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1841, 377–389 (2014). [5]Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021 Apr;592(7855):524-533. doi: 10.1038/s41586-021-03392-8. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33883728. [6]R. C. Araneda, Z. Peterlin, X. Zhang, A. Chesler, S. Firestein, A pharmacological profile of the aldehyde receptor repertoire in rat olfactory epithelium. J. Physiol. 555, 743–756 (2004). [7]https://www./news-events/news/post/macrophages-in-the-artery-wall-smell-their-surroundings/ 本文作者 | 张艾迪 |
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