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读书荟 | 病名一再修订,诊断标准模糊不清,不知从何发病...这个病怎么这么难?

 邻村阿牛 2022-02-12

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前言



膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(bladder pain syndrome or interstitial cystitis,BPS/IC)是一种根据临床表现来诊断的疾病,需要引起临床医师的高度重视。当患者出现慢性盆腔疼痛和尿频,且疼痛因膀胱充盈而加重时,临床医师就需要考虑BPS/IC的可能。BPS/IC被认为是多种症状的集合,间质性膀胱炎是对这一综合征早期的称呼,这一综合征的其他表述还包括Hunner溃疡、粘膜下纤维化等。近年来,基于该名称对这一临床综合征的描述不够全面,甚至与某些病例的病理表现也没太大关联。虽然大多数情况下,该综合征可能始于膀胱病变,但并非全部患者都如此,因为膀胱全切术对一小部分患者无效。

以上原因都促使学界开始重新考虑该疾病的命名依据以及其在医学上的归类。

BPS/IC这一定义涵盖了“疼痛性膀胱”的主要部分,包括膀胱、尿道和(或)盆腔疼痛,尿路刺激症状(尿急、尿频、夜尿、排尿困难),尿细菌培养呈阴性。当然许多已被证实的病因也可导致膀胱疼痛,包括放射性膀胱炎,还包括目前常规方法不能检测到的微生物所致的膀胱炎、氯胺酮膀胱炎和系统性疾病导致的膀胱病变。另外,许多妇科疾病可与BPS/IC相混淆。

当患者症状持续至少6周,并排除其他疾病的情况下要考虑BPS/IC的可能。据统计,目前高达3%的女性存在与诊断相符合的症状。以往数据表明,女性与男性的发生率比例约为5:1,但新的流行病学数据表明,间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征( IC/BPS)的发病与种族、地区、性别等因素有关,根据相关文献统计,美国女性患者发病率为2.7% ~6.5%1,日本地区女性患者发病率约为(3~4) /10万,欧洲地区约为18/10万,其中女性患者的发病机率约是男性患者的5倍。据最新数据表明: BPS/IC全球的发病率在女性中约为(52~500)/10万,男性患者约为(8~41)/10万,且数据还有逐年增长的趋势。国内目前尚缺乏BPS/IC相关统计的流行病学数据2

虽然以往认为其可以分为经典溃疡性( Hunner溃疡)IC和非溃疡性IC两类。前者表现为膀胱镜下水扩张后可见膀胱明显的黏膜及黏膜下的炎症性改变,这些炎症性改变被称为Hunner溃疡,约占10%。后者表现为膀胱水扩张后可见膀胱黏膜上多处片状的出血点,约在90%患者的膀胱黏膜中可发现。而膀胱镜下组织活检检查,大部分活检的结果可见上皮溃疡形成、肉芽组织、出血,及炎症细胞如肥大细胞等表现。但时至今日,在BPS/IC确诊的标准方面也发生一些变化,以往认为的水扩张后膀胱镜下检查所见、病理检査,目前也更新认识为可以没有特异性表现,即麻醉下行膀胱水扩张后,膀胱镜检发现黏膜岀血点不再是诊断BPS/IC的必要条件,所以总的来说目前认为BPS/IC实际上是个排除性诊断3


近年来,也有诸多研究在积极探索BPS/IC的发病机制,比如:本届大会上,南京医科大学附属第二医院研究团队就分享了“Nrf2通路在间质性膀胱炎中的保护作用及机制研究”。在更早之前,基于自身免疫是IC/BPS发病过程中一个重要因素的理论,国内的其他一些研究团队也关注到了Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征发病中的重要作用,有研究指出了“TLR4在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征中表达增加”这样的初步研究结论。当然,总的来看,目前间质性膀胱炎发病还没有确定的、经过时间检验的、获得普遍认可的机制来阐述4-5

在诊疗过程方面,本届大会上北京大学人民医院的研究团队也分享了他们在BPS/IC临床分期和分级与治疗效果方向的相关性分析。他们基于麻醉下膀胱容量,以大于400ml,250-400ml,小于250ml三个档次进行病情分期;而基于症状复发的间隔(或可见Hunner溃疡的复发时间)进行病情分级(I级:复发时间长于1年,II级:复发时间6-12个月,III级:复发时间短于6个月)。对纳入研究的49名患者进行基于这套体系的分期分级判定,并研究其分期分级与后续采用治疗方案的结局之间关系,从而希望更科学的指导医生制订BPS/IC患者的治疗方案。

而根据AUA指南,对间质性膀胱炎患者的治疗方式建议按6个层次进行阶梯式治疗6。其推荐顺序是先从对患者教育、改善生活习惯等方式开始保守治疗,对症状改善不明显的患者可以考虑增服药物及加用膀胱灌注药物治疗。对于以上治疗效果不满意或者仍影响生活质量的患者可考虑行外科手术治疗


一线治疗

一线治疗方法应包括患者教育,例如正常膀胱功能、BPS/IC的情况以及它通常是一种典型的慢性疾病,需要持续动态的管理。患者还应该了解可用的治疗替代方案,单一治疗对大多数患者无效大部分患者,可以充分控制其症状,但可能需要多种治疗方案的尝试来确定对该患者有效的方案。患者应了解,确定一个有效的疼痛缓解方案可能需要对不同的药物进行多次试用,以确定产生最佳效果的药物。此外,应告知患者,考虑到BPS/IC的慢性性质,典型的疗程中大多包括症状加重和缓解两种可能的时相

临床经验和有限的文献表明,改变某些行为可以改善一些BPS/IC患者的症状。建议患者意识到并避免特定的行为。行为改变策略可能包括:通过调节液体摄入量来改变尿液的浓度和/或体积;对膀胱或会阴部施加局部热或冷刺激;某些已知的BPS/IC患者常见的膀胱刺激物,如咖啡或柑橘类;使用排除法来确定哪些食物或液体可能有导致症状;避免非处方药使用(如甘油磷酸钙、吡啶等);避免热或冷刺激触发过敏点/区域致其发作;通过如冥想、想象来抑制BPS/IC发作;盆底肌肉放松以及有利于抑制冲动的膀胱功能训练。而其他一些行为等可能会使患者症状恶化,包括某些类型的运动(例如盆底肌肉锻炼)、性生活、穿过于紧身的衣服、便秘。

心理压力通常与疼痛敏感性的升高有关。临床医生和患者应认识到压力是症状恶化的诱因,并应鼓励和协助患者从压力管理或心理管理方面寻求支持。

临床医生还可适当地纳入多学科援助,以尽可能多地管理可能诱发或加重患者症状的因素。这些因素可能包括肠易激综合征(IBS)、子宫内膜异位症、反复发作的阴道炎/前庭炎、月经周期异常、恐慌、抑郁等等。


二线治疗

许多BPS/IC患者表现为盆底肌肉组织的压痛和/或束缚感,并伴有其他软组织异常。目前尚不清楚这些肌肉异常是否是疼痛的主要原因(引起相关的继发性膀胱疼痛)或本身只是BPS/IC的继发性表现。研究表明,无论其病因如何,当这种软组织异常存在时,物理治疗可以缓解症状。非常重要的是,没有证据表明针对盆底强化的物理疗法(如凯格尔运动)可以改善症状。事实上,这种类型的盆底治疗可能会使病情恶化。

适当的物理治疗技术包括解决盆底、腹部和/或髋关节的肌肉触发点,改善肌肉挛缩,松解疤痕和其他坏死性组织。在缺乏适当的专业知识的情况下,不建议以加强盆底为主要目的进行物理治疗

疼痛管理应成为治疗方法的一个组成部分,并应在每次临床复诊时评估治疗有效性。必要时要联合麻醉医学等进行综合管理。

药物治疗的目标是找到能够显著缓解疼痛且副作用最小的药物。包括镇痛药、非甾体抗炎药、麻醉剂等各种用于治疗慢性疼痛的非麻醉性药物,以及部分可能通常用来治疗抑郁症、癫痫、心律失常等的药物。要注意其使用存在耐受性和依赖性的风险(尽管很少上瘾),许多患者可以通过止痛受益。

戊聚糖多硫酸钠(PPS)是迄今为止BPS/IC治疗方面研究最多的口服药物。有7个随机试验报告了500多名患者,认为多硫戊聚糖钠(PPS)可以作为一种选择。值得注意的是,有一些证据表明PPS对合并有Hunner病变患者的疗效较低。

膀胱内肝素、利多卡因、曲安奈德或8.4%碳酸氢钠单独或几种药物的联合灌注方案也都有研究开展尝试,但未见明确有效的优选方案推荐。


三线治疗

如果一线和二线治疗没有提供良好的症状控制和生活质量,或者患者的初始症状即提示适合采用一种更具侵入性的治疗方法,那么在麻醉下低压(60至80cmH20)进行膀胱镜检查,可进行短时间(小于10分钟)的水扩张。请注意,该做法有三个目的。首先,在扩张前,检查膀胱是否有其他潜在的症状(如结石、肿瘤)和Hunner病变。如果发现这些,那么要进行适当的处理。第二,如果没有发现膀胱内异常或溃疡,那么扩张可以继续进行,并作为一种治疗方法。当粘膜完全展开和出血变得明显时,Hunner病变也更容易识别。第三,水扩张有助于明确病因,利于区分是解剖原因还是功能性原因,并识别出因纤维化而导致膀胱功能下降的患者。

如果发现Hunner病变,则建议进行(激光、电刀)烧灼和/或注射曲安奈德。


四线治疗

一些研究报道使用BTX-A治疗有利于改善BPS/IC症状。而当患者获益开始下降时进行BTX-A再治疗方案(平均再治疗间隔5.25月)。在随访2年的患者中,大多数都表现出显著的症状改善,并在随后更长时间的随访中保持了疗效。需要注意,在重复注射时治疗剂量为200U的情况下,超过一半的患者出现排尿困难

三项对于BTX-A联合水扩张的接受再次治疗患者的研究中,Hunner患者使用该方案没有改善。

三项研究报告了永久性植入骶部或阴部神经刺激装置的结果。但是,神经调节目前尚未被FDA批准用于BPS/IC治疗;然而,许多患者满足骶神经刺激被批准的紧急指证。虽然三项研究结论不尽相同,但都显示出接受治疗的患者膀胱容量、排尿频次、排尿量、夜尿症、疼痛和ICSI/ICPI评分等考察维度均有不同程度改善;AE(Adverse Event,不良事件)似乎很少发生。


五线治疗

有研究指出采用环孢素A (cyclosprine,CyA)3mg/kg/天/两次的治疗方案显著改善了75%的纳入研究的患者临床症状另两项观察性研究也报告了类似的高疗效,包括91%的患者在接受治疗6周后出现显著的疼痛缓解,同时出现排尿频次减少和排尿量增加,平均治疗一年后,87%的患者报告已无疼痛症状,排尿相关参数有类似的改善。在这两项观察性研究中,AE发生率为30%至55%,包括高血压、牙龈增生、面部毛发生长。


六线治疗

应该清醒认识到虽然BPS/IC患者生活质量大幅下降,但它只是一种良性疾病。在给少数呈重度症状表现的患者实施大手术干预前应明确告知。另外手术治疗更多是改善膀胱容量,而不像保守治疗那样可能会显著改善生活质量患者必须明白,手术不能保证疼痛症状缓解,而且即使膀胱被切除了疼痛依然可以持续存在,特别是非溃疡性BPS/IC。因此,虽然手术治疗是选择,但是在患者获益和风险/负担之间的平衡仍然存在不确定性。

置换成形术、神经去除术等其他疗法目前还有许多潜在的问题,所以对这些疗法仍存在争议。

膀胱分流术合并或不合并膀胱切除术。对于选择恰当的难治性患者,尿液分流可以缓解尿频和夜尿症,有时可以减轻疼痛。如果尿频是患者的主要问题,那么尿液分流可以提高那些经过严格甄辨的患者的生活质量,但是疼痛依然可以持续存在。一项14例接受膀胱输尿管切除术和尿液分流的患者研究报告显示10例患者术后依然有持续性盆腔疼痛。

最后,根据AUABPS/IC指南,即使有适当的治疗,许多BPS/IC患者也不能完全缓解症状。因此,很大一部分患者是临床研究试验的潜在候选人。

BPS/IC的临床研究因缺乏被广泛接受的、明确的诊断标准而受到限制。研究膀胱内BCG治疗、口服治疗(戊聚糖多硫酸盐/羟嗪)、阿米替林治疗和盆底物理治疗的初次治疗患者中,这些研究结论可以为今后使用新药物提供良好的样板。当标准的治疗方案不能完全缓解症状时,应该鼓励患者考虑参与研究试验。

而有些缺乏疗效的治疗方法和/或因为伴随有不可接受的AE或其他已知的负面后果,经过指南制定专家小组认定不应该提供,如:长时间连续使用抗生素方案(AE是典型的长期使用抗生素引起诸如胃肠道紊乱、阴道感染、恶心、头晕等)、膀胱内灌注卡介苗(疗效没有显著大于安慰剂、潜在的严重不良事件)、高压(例如大于80至100cmH20)、长时间(例如大于10分钟)水扩张(严重不良事件如膀胱破裂、膀胱间隔的概率大幅增加且获益不成比例)、长期服用糖皮质激素(相对严重的AE,例如新发糖尿病、现有糖尿病恶化、脓毒性休克肺炎、血压升高等)、长期使用透明质酸钠(风险/负担明显大于益处)。

专家小组虽然建议长期服用糖皮质激素这种疗法不要长期使用。但并不排除短期使用糖皮质激素治疗来管理症状发作。


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【参考文献】


1.Offiah I,McMahon S B,O'Reilly B A. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome: diagnosis and management.[J]. International urogynecology journal,2013,24(8):1243-1256

2.王旭,邓晓敬.膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的研究进展[J].临床和实验医学杂志,2018,17(20):2235-2238.

3.坎贝尔泌尿外科学(第11版)

4.张银海,关永晖,罗成.TLR4在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征中表达增加[J].现代泌尿外科杂志,2021,26(10):873-878.

5.叶雄俊.间质性膀胱炎血管小球形成的可能机理:内镜检查表现与血管生长因子的关系[J].中华泌尿外科杂志,2005(01):64.

6.AUA指南(2014版)

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作者:王欣 学习联盟 

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