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文献速递(第749期)—日本肝细胞癌的管理:JSH 共识声明和建议 2021 更新-4

 昵称40699196 2022-02-12

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日本肝细胞癌的管理:JSH 共识声明和建议 2021 更新-4

经动脉化疗栓塞
共识声明
59.TACE主要用于Child-Pugh A或B级富血供性HCC的患者,有2-3个≥直径3cm或≥4个肿瘤,可能适用于一些有轻微血管侵犯的患者。
60.对于局限性肿瘤,超选择性输注Lip-Idol®与抗癌药物混合,然后进行明胶海绵注射,直至显示门静脉分支,可提高局部治疗效果。
61.联合使用抗癌药物和栓塞是否能提高TACE的疗效,以及根据药物类型,TACE的疗效是否存在差异尚不清楚。
更多的超选择性(超选择性)栓塞将提高局部控制率和OS,并减少并发症(根治性TACE)。
 
传统的TACE(cTACE)是在20世纪70年代末在日本发展起来的,已被广泛用作治疗无法切除的肝癌的有效方法。根据第20次全国范围的原发性肝癌随访调查报告,在18458例最初诊断为肝癌的病例中的27.5%(n=5083)和6687例复发性肝癌病例中的39.3%(n=2627)采用了使用碘油®和明胶海绵的cTACE作为一线治疗,使其成为肝癌最常用的治疗方法。尽管2014年日本引入了使用载药微球(DEB)的TACE,但cTACE仍然是肝癌的主流治疗方法,cTACE的改善效果直接转化为肝癌患者的生存期延长。由于cTACE治疗的反应取决于操作者的技能,因此充分了解cTACE的原理对于确保安全有效的治疗非常重要
 
DEB-TACE和cTACE的不同适应症
共识声明
63. 对于可通过超选择性 TACE 治愈的小 HCC,cTACE 理论上比 DEB-TACE 更有效,因为它可以通过肿瘤周围的门静脉血流阻滞使肿瘤周围区域(包括包膜浸润)坏死。
64. DEB-TACE 可能对双叶多发性 HCC 、肝功能较差的患者、极高年龄的患者以及体能状态 (PS) 较差的患者更有利,因为它与较轻的不良事件 (AE) 相关。
65. 巨块型 HCC 首选 DEB-TACE。如果选择 cTACE,则应进行分次 TACE 技术或结合裸微球经动脉栓塞术。
 
2010 年报告了一项在 5 个欧洲国家 19 个中心的 212 名患者中比较 DEB-TACE 和 cTACE 的随机 2 期多中心试验(PRECISION V 试验)。两组在 6 个月时(主要终点)的肿瘤反应没有显著差异(p = 0.11)。两组之间的严重不良事件没有显著差异(p = 0.11)。然而,在亚组分析中,DEB-TACE 与病情更严重的患者(例如 Child-Pugh B 级肝功能、ECOG-PS = 1 或双叶多灶性疾病的患者)的反应率显著提高相关。此外,它与显著减少的严重 AE 相关。本研究中使用的 DC-Bead® 微球直径为 300–500 或 500–700 μm,大于日本常用的 100–300 μm 微球。此外,在接受 cTACE 治疗的 27.8% 的患者中,在输注 Lipiodol®-阿霉素乳剂后未使用额外的明胶海绵颗粒或其他栓塞材料。
PRECISION 意大利多中心试验的结果于 2014 年发表。肿瘤大小和使用的超选择性 TACE 技术与日本一致。尽管该试验以 214 名患者的计划样本量开始,但在 177 名患者入组后完成。OS 的主要终点无显著差异(p = 0.949)。除了 cTACE 组 TACE 后疼痛发生率显著升高外,次要终点(包括缓解率和无进展生存期 (PFS))没有显著差异。
2016 年报告的最新荟萃分析包括来自 4 项 RCT 和 8 项观察性研究的 1,449 名患者。结果显示,DEB-TACE 和 cTACE 在缓解率、OS 或 AE 方面没有显著差异。
最近,Ikeda等人在 ASCO 2020 上报道了 JIV-ROSG-1302 PRESIDENT 研究。该 RCT 清楚地显示,选择性 cTACE 与表柔比星组(n = 101)的 1 个月 CR 率远高于选择性 DEB-TACE 与表柔比星组( n = 94) (84.2 vs. 35.7%, p < 0.0001, 优势比7.30 [95% CI: 2.68–19.89])。同样,cTACE 组 3 个月的 CR 率为 75.2%,而 DEB-TACE 组为 27.6%(p < 0.0001,优势比 8.44 [95% CI:4.46-15.96])。这些数据强烈表明在日本进行的选择性 cTACE 的疗效优于选择性 DEB-TACE。然而,cTACE 组的栓塞后综合征发生率高于 DEB-TACE 组
 
TACE联合分子靶向药物共识声明
66. TACE 与分子靶向药物 (MTA) 的联合使用可减少 TACE 后的肿瘤进展并延长 TACE 疗程之间的间隔,从而保护肝功能。
67. 分子靶向治疗过程中,当肝内病变进展或出现新的肝内病变时,可进行额外的TACE控制此类病变,继续进行分子靶向治疗。
68. 在使用 TACE 加分子靶向治疗实现肿瘤大小和/或数量减少(降期)后,可以进行额外的 TACE 以达到完全缓解。
TACE 加 MTA 联合治疗的基本原理
将 TACE 与 MTA 结合的基本原理基于以下几点(图 4):
1. MTA 本身的抗肿瘤作用:MTA 对未通过 TACE 治疗的肿瘤发挥抗肿瘤作用(抑制血管生成和肿瘤生长),从而防止残留肿瘤的进展和新肝内病变的发展、血管侵犯和远处转移。
2. MTA 对肿瘤脉管系统的影响:MTAs 作用于肿瘤脉管系统以改善血管通透性,从而降低瘤内间质压力,改善药物输送,增强TACE 的治疗效果[125-128]。
3. 抑制细胞因子风暴和相关的肿瘤进展:在 TACE 后,缺氧和随后的 HIF-1α 激活导致血管内皮生长因子(VEGF)水平激增,这可能导致肿瘤进展 [129] .在 TACE 之前或之后立即使用 MTA(抗 VEGF 抑制剂)可抑制这种激增并防止肿瘤进展。
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图4. 抗血管内皮生长因子对肿瘤血管的影响。VEGF:血管内皮生长因子;TACE:经动脉化学栓塞。经日本肝病学会许可修改。
 
这些机制被认为是 MTA 与 TACE 联合作用的基础。MTA 的同时使用可以增强 TACE 的疗效,抑制残留肿瘤的进展和新肝内病变的出现,从而延长 TACE 疗程之间的间隔。它还可以减少患者一生中接受的 TACE 总次数,从而减轻肝功能储备的下降。MTA 与 TACE 的同时使用还可以通过抑制血管侵犯、肝外扩散和疾病阶段的进展来延长患者的生存期。
 
TACE失败/抵抗的概念及治疗策略
共识声明
69.TACE失效/抵抗的定义如下:
1.肝内病变
I.在 ≥ 2 次连续 TACE 治疗后 1-3 个月获得的反应评估 CT/MRI 图像中观察到的治疗结节的残余增强(≥50%)(尽管更换了化学治疗药物或重新分析了供血动脉)。
II、≥2次连续的TACE治疗后1-3个月获得的反应性评估CT/MRI图像上观察到,上一次TACE治疗后肝内病变数量增加(尽管更换了化疗药物、更换了栓塞材料或重新分析了供血动脉或装置)。
2.肿瘤标志物
TACE术后肿瘤标志物水平没有立即下降,或仅在TACE术后观察到轻微的短暂下降,紧接着呈上升趋势。
3.血管侵犯的进展。
4.肝外扩散的发展。
70.肝动脉灌注化疗(HAIC)在TACE失败/抵抗的情况下通常无效;因此,在这些病例中,最好改用分子靶向治疗。
71.分子靶向治疗适用于Child-Pugh A类肝功能患者。因此,仔细评估TACE的适应症,并适当识别TACE失败/抵抗,以防止无效TACE导致肝功能恶化,这一点非常重要。
 
为什么我们需要定义 TACE 失效/抵抗?
TACE 是在日本开发的,并已在世界范围内广泛使用。它被认为是肝功能分类为 Child-Pugh A 或 B 级的 HCC 患者的标准治疗方法,适用于有多个肝内病灶,没有血管侵犯或肝外扩散。尽管该疗法实现了对局部肿瘤的高度控制,但其反复应用导致肝功能逐渐下降,同时肿瘤坏死作用降低,肿瘤标志物持续增加,并出现新病灶。尽管这些问题被认为是 TACE 的局限性,但由于缺乏可用的 TACE 后治疗(如 MTA),重复 TACE 是不可避免的。鉴于现在有一种有效的治疗后选择— MTA,当出现抵抗时,不应重复 TACE。这强调了正确定义 TACE 失效/抵抗的重要性。
TACE 难以治愈的患者重复 TACE 会导致肝功能受损,从而导致预后不良。然而,在 TACE 治疗无效后改用索拉非尼更有可能保留肝功能并降低与疾病进展相关的事件的发生率,例如肝外或血管侵犯。非干预性、前瞻性、观察性 OPTIMIS 研究报告称,在对 TACE 产生抵抗后立即改用索拉非尼的患者比继续 TACE 的患者预后更好。因此,TACE 失败/抵抗的概念对于避免TACE 失败/抵抗患者反复使用无效 TACE 导致肝功能恶化很重要。
另一种一线药物乐伐替尼(lenvatinib)根据实体瘤反应标准中的改良反应评估与显著高的反应率相关,达到 40.6%,在符合TACE 条件的 BCLC B 期患者中达到 61% 的反应率。在 OPTIMIS 研究中,对 TACE 有反应的患者比例为 40%,在 BRISK-TA 研究(仅 TACE 组)中为 42%。乐伐替尼的反应率为 40%,这表明乐伐替尼在抗肿瘤疗效方面与 TACE 大致相当。乐伐替尼用于治疗肝功能储备较差的患者导致反应率较低,这表明乐伐替尼应用于肝功能相对较好的患者。由于目前可获得高反应率的 MTA,因此应仔细评估 TACE 的抵抗,以避免肝功能恶化,从而最大限度地发挥 MTA 的功效。
 
TACE 失败/抵抗的标准和改用分子靶向治疗的时机
两项回顾性研究清楚地表明,一旦满足 JSH 标准,就改用索拉非尼比继续无效的 TACE 治疗更有益于保留肝功能和延长晚期疾病的时间,最终延长生存期。 OPTIMIS 研究是一项前瞻性、国际性、非干预性研究,旨在验证 2 项回顾性研究的结果,其结果还表明,在 TACE 失败/抵抗后改用索拉非尼比不改用索拉非尼可带来更好的疗效。
我们是否应该等到 TACE 失败/抵抗后再切换到 MTA?
如上所述,现在有一定程度的全球共识,即一旦发生 TACE 失败/抵抗,患者应立即转用 MTA。然而,迄今为止对 3篇主要文献的详细审查表明,被认为已进展为 TACE 失败/抵抗的患者中有 20-26% 已经进展为 Child-Pugh B 级或 C 级。这表明,如果患者继续 TACE 直至达到 TACE 失败/抵抗标准,很大一部分患者将因肝功能受损而无法接受 MTA 治疗。因此,越来越多的证据表明,在满足 TACE 失败/抵抗标准后转换为分子靶向治疗为时已晚,因此,应尽早进行这种转换。
TACE 失败/抵抗的治疗策略
除了 MTA,HAIC 是 TACE 失败/抵抗的另一种治疗选择,尽管它通常会导致反复接受 TACE 治疗的患者预后不良。因此,MTA 应该是 TACE 失败/抵抗病例的一线治疗。然而,MTA 适用于 Child-Pugh A 级患者,因此不推荐用于 Child-Pugh B 级或 TACE 失败/抵抗时肝功能较差的患者。根据个体情况,即使在 Child-Pugh B 肝功能患者中,HAIC 也可能是一种选择(图 3)。
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图 3. TACE 失败/抵抗后的治疗策略。TACE,经动脉化疗栓塞;MTA,分子靶向药物;HAIC,肝动脉灌注化疗。 * BSC,最佳支持性护理。 + HAIC 或消融可能是一种治疗选择。经日本肝病学会许可转载 [17]。
 
无法TACE的概念
除了 TACE 失败/抵抗之外,定义术语“无法TACE”也很重要。
1 由于反复 TACE 导致供血动脉受损,无法选择性放置导管
2 反复 TACE 导致肝功能恶化至 Child-Pugh C
3 大血管侵犯患者(Vp3和Vp4)
4 巨大的 A-P 分流患者
 
无法TACE病例的治疗策略
在与供血动脉消失/破坏相关的无法 TACE的病例中,不能进行经动脉治疗;因此,如果肝功能为 Child-Pugh A 级,则应使用MTA。在 Child-Pugh C 级病例中,通常推荐 BSC;然而,根据患者的情况,超选择性 TACE 可能会非常谨慎地进行。如果在非常有限的区域内进行栓塞,则需要仔细监测肝功能储备。对于大 A-P 分流的患者,应考虑 MTA。 Vp3 和 Vp4 病变患者应根据其病情或继发于 TACE 失败/抵抗而接受 HAIC 或 MTA 治疗
 
TACE 不适用的概念和治疗策略
共识声明
72. TACE 不适用包括以下 3 种情况。
1. 可能发生 TACE 失败/抵抗:超过up-to-7标准
2. TACE 后可能进展至 Child-Pugh B 级肝功能:超过up-to-7标准结节(尤其是双叶、多灶性结节),mALBI 2b 级
3. 不太可能对 TACE 做出反应:融合多结节型、块状或浸润型、单纯结节型伴结外生长、低分化型、肝内多发播散性结节或TACE后肉瘤样改变
73. 被归类为 TACE 不适合的患者
具有上述 3 种情况中任何一种的患者都不太可能从 TACE 中获益,并且很有可能最终成为 TACE 失败/抵抗或 Child-Pugh B 级。这些患者不适合接受可能缩短 OS 的全身治疗。因此,TACE 对患有这些疾病的患者是有害的。应该用具有高 ORR 的MTA 作为一线治疗而不是接受 TACE,因为重复 TACE 会恶化肝功能,患者可能不适合将MTA作为后续治疗。
TACE 不适合的患者也可能受益于以下治疗策略:用乐伐替尼预处理,然后进行另外的选择性 TACE。理解“TACE 不适合”的概念并为这些不适合 TACE 的患者制定新的治疗策略是在这个包括联合免疫疗法在内的多种全身治疗药物是时代需要解决的主要问题。
 
中期 HCC 的异质性和治疗策略
中期 HCC 在 (1) 肝功能、(2) 肿瘤大小和 (3) 肿瘤数量方面构成极其异质的人群。在该人群中,肝功能范围从 Child-Pugh A 级(5 分)到 B 级(9 分),肿瘤大小范围从 <1 到 >10 cm,肿瘤数量从 4 到数十个结节,使其成为一种极其异质的疾病。
当前的全球指南建议将 TACE 作为唯一的治疗标准;然而,由于目前有多达 6 种全身治疗方案可用,因此将 TACE 视为中期HCC 的唯一治疗标准是不准确的。支持 TACE 的证据是在没有 MTA 时建立的,并且基于 TACE 与 BSC 的比较试验。在胃肠病学的一篇评论文章中,Bruix 博士是 BCLC 分期系统的倡导者,他指出“并非所有中期 HCC 患者都可以考虑 TACE, TACE 的最佳适应证是无症状的孤立性或局限性多灶性 HCC 且肝功能完好的患者(Child-Pugh A 或 B 7 分,无腹水)”。换言之,为双叶多灶性结节或大型 HCC 患者制定 TACE 治疗不适用或甚至可能恶化预后的治疗策略代表了未满足的需求。
已经针对中期 HCC 提出了各种子分类和相应的治疗策略。对于中期 HCC 的亚分类,最初为指导移植而制定的up-to-7标准已在世界范围内广泛用于表示肿瘤负荷的程度。
 
由于正在开发更多药物,因此极有可能转向新的治疗模式。对于 TACE 无法治愈的中期 HCC 患者,全身药物治疗将是首选,其次是按需选择 TACE(甚至切除或消融)。
 
原文:

Kudo M, Kawamura Y, Hasegawa K, Tateishi R, Kariyama K, Shiina S, Toyoda H, Imai Y, Hiraoka A, Ikeda M, Izumi N, Moriguchi M, Ogasawara S, Minami Y, Ueshima K, Murakami T, Miyayama S, Nakashima O, Yano H, Sakamoto M, Hatano E, Shimada M, Kokudo N, Mochida S, Takehara T. Management of Hepatocellular Carcinoma in Japan: JSH Consensus Statements and Recommendations 2021 Update. Liver Cancer. 2021 Jun;10(3):181-223. doi: 10.1159/000514174. Epub 2021 May 19. PMID: 34239808; PMCID: PMC8237791.

译者述评:

  • TACE治疗曾经是中期肝癌唯一的治疗手段,目前至少也是最重要的治疗手段之一,对于TACE治疗现在出现了很多新的概念,如cTACE、DEB-TACE、TACE失败/抵抗、TACE不适合、无法TACE等,这些概念都需要我们学习,以便给患者提供最个体化的精准的治疗选择;

  • 中期肝癌的异质性很大,这是共识,对于如此大异质性的病患群体,只有一种治疗选择,显然是不正确,至少是不精准的,目前在治疗手段多样化的时代,怎么对中期肝癌进行分层,给予不同患者不同的更适合的治疗选择,是我们需要思考的问题;

  • 日本医生在这方面的尝试,不能说100%的正确,但至少是一种比较先进和务实的思路,中国医生更要破除传统固化思维的干扰,在学习、实践和总结中不断提高。

——未完待续——

译者简介

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝原优秀共产党员、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗

6.痔疮的介入微创治疗

7.创伤性淋巴瘘的介入治疗

门诊时间周二上午 周四上午

读书、健康、微创介入治疗

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