 图说：本研究部分科研人员合影（前排右四为尹万超、右三为徐华强）来源/中科院上海药物所（下同） 奥密克戎变异株已在全球掀起病例“海啸”。与近两年发现的多种变异毒株不同，奥密克戎突变位点数量多，在病毒刺突蛋白突变就多达37处。此前，这些突变如何影响奥密克戎的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。近期的研究还显示，目前多种针对新冠病毒的中和抗体对奥密克戎无效或效力显著降低。 中国科学院上海药物研究所徐华强和尹万超团队，在短时间内加急解析了奥密克戎刺突蛋白，以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构，并与合作单位攻克了奥密克戎刺突蛋白和特异性治疗抗体JMB2002的结构。相关研究成果近日在线发表于国际顶尖学术期刊《科学》上。 结合受体能力强了近十倍 新冠病毒遗传载体是RNA，突变频率高，已出现多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球疫情防控带来新的挑战。 奥密克戎在刺突蛋白受体结合域（RBD）存在一个二聚体结构。据徐华强所知，这一结构在其他毒株中并不存在，因为该结构和奥密克戎本身突变相关。 那么，该二聚体结构会给奥密克戎的传染性带来哪些影响？“热动力学实验显示，奥密克戎变异株的 RBD 高度灵活，而且不稳定，其热溶解温度降低了超过5℃，使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。”徐华强研究员告诉记者。  图说：奥密克戎突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构 另一方面，奥密克戎刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用形成的RBD二聚体，可以让奥密克戎刺突蛋白特定的RBD持续处于稳定的开放构象，进而让奥密克戎刺突蛋白与受体ACE2更容易相互作用，这也从原子水平解释了奥密克戎传染性增强的原因。 “生化水平实验显示，奥密克戎变异株刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型有显著的增强，提高近10倍。”徐华强表示。 此外，研究团队解析的结构还显示，大部分奥密克戎刺突蛋白的突变位点，均存在多个抗原表位，并存在于蛋白表面。从结构角度来看，这刚好解释了奥密克戎能抵抗大部分中和抗体的分子机制。 攻克特异性治疗抗体结构 一手抓研究，一手抓应用。在合作单位的支持下，徐华强和尹万超团队攻克了奥密克戎刺突蛋白和特异性治疗抗体JMB2002的结构。 在该抗体上，合作团队已结束了一期临床试验，展现出较强的治疗效果和较高的安全性。徐华强介绍，生化水平结合实验的结果显示，该抗体对奥密克戎刺突蛋白的结合力比野生型抗体高出4倍，在抑制奥密克戎上具有较大潜力。  图说：奥密克戎变异株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构 通过解析途径，研究人员还获得了一种复合物结构，并发现JMB2002抗体片段会以一种新构象结合在RBD的受体结合基序的背部，这意味着它是新型作用机制的抗体。再加上生化实验和抗病毒中和实验的结果，这些说明JMB2002抗体具备广谱抗新冠病毒的分子机制。“这为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路。”徐华强认为。 徐华强团队自2020年起就参与新冠病毒研究。过去两年间持续关注研究新冠病毒的结构与机制。值得一提的是，在新冠疫情暴发仅数月后，徐华强团队就解析了新冠病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦的高分辨冷冻电镜结构，该成果同样在《科学》上发表。 “奥密克戎出现之后，我们发现它跟原来的新冠病毒不一样。于是成立了紧急攻关团队，将电镜与计算机资源都用于支持该方向的研究。”徐华强说，从结构解析、生化实验、论文写作，到去年底论文在预印本平台（注：此时未经同行评审）上线，仅耗时三周不到。 记者了解到，这一最新成果也是目前涉及奥密克戎抗体的首个研究，此次抗体的结合位点跟以前所有的抗新冠病毒的抗体都不一样。 徐华强透露，在基础科学方面，团队未来希望能找到ACE2受体之外的更多潜在受体，同时从分子生化水平上破解奥密克戎的跨物种间传播性质；而在应用方面，徐华强希望从结构角度提供对于未来疫苗设计的启发。 新民晚报记者 郜阳 |
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