科研热点中的蝴蝶效应：DNA损伤修复

DNA作为遗传信息的储存者，处在中心法则的起始环节，其损伤和修复会直接影响细胞命运。所以我们今天推荐的科研热点是DNA损伤修复。

一、什么是DNA损伤修复

由于外源性和内源性的因素，DNA损伤在细胞中不断发生，细胞因此进化出DNA损伤修复(DDR， DNA damage response)，其中涉及多条参与调节细胞周期、染色质重塑、代谢、免疫原性和细胞凋亡等相关的通路，所以DDR在维持细胞活力和预防肿瘤发生中有重要作用。在面临基因组不稳定和复制应激时，DDR通路最终使细胞存活，或直接导致受损细胞经历不可挽回的衰老或程序性死亡。

二、为什么要关注DNA损伤修复

1、DNA损伤修复影响肿瘤免疫

DNA损伤修复(DDR)调节参与肿瘤免疫细胞相互作用的多个通路。（1）多种DDR缺陷调节肿瘤细胞表面免疫检查点分子的表达，包括PDL1、LAG3、TIM3、CD80和NKG2D配体。（2）错配修复(MMR)缺陷和其他DDR缺陷诱导肿瘤细胞表面FAS、FASL和TRAILR受体的表达。（3）持续的DDR信号激活衰老相关的分泌表型。（4）DNA复制胁迫通过不同机制促进干扰素信号转导。

2、DNA损伤修复影响肿瘤治疗

DNA损伤修复(DDR)缺失是肿瘤免疫原性的重要决定因素，靶向DNA损伤修复相关基因可以增强肿瘤的免疫原性，进而实现治疗。(1)通过增加突变性和基因组不稳定性促进抗原性，(2)通过激活胞浆免疫和免疫原性细胞死亡来增强佐剂作用，(3)通过调节控制肿瘤免疫细胞突触的因子来促进反应性。

三、生信发文案例解析

肝癌作为最常见的恶性肿瘤之一，样本间具有高度异质性，而改善预后及提高治疗响应的前提是对患者的疾病亚型有明确的认知，即基于患者所属的疾病亚型提前预判其可能的预后情况及适用的治疗方式。

编者按：所以我们合理的猜测一下，后面作者大概要做疾病分型了，实现对样本进行分层，才能区别对待不是。划重点：依赖于测序数据的聚类分析得到分子分型是生物信息学常用的疾病分型策略哦。

1.基于DNA损伤修复相关基因将样本划分为DDR激活亚型和DDR抑制亚型

鉴于DNA损伤修复(DDR)基因是维持基因组稳定性的关键，DDR功能的丧失可能导致肿瘤的发生和进展，所以作者基于DNA损伤修复基因的mRNA表达模式对TCGA/ICGC中的肝癌样本进行了聚类分析，将样本分成了两种分型：DDR激活亚型(the DDR-activated subtype )和DDR抑制亚型(the DDR-suppressed subtype)，且DDR激活型患者预后较差。

编者按：本研究聚类分型用的是DNA损伤修复相关基因的mRNA表达数据。且为了证明了分型的稳定性，作者同时在两套数据（TCGA/ICGC）中做了相关分析，大大提高了结果的可信度及可重复的可能性。顺便划个重点：继冷肿瘤热肿瘤、常氧肿瘤低氧肿瘤、软肿瘤硬肿瘤之后，我们还可以将肿瘤划分为DDR激活亚型和DDR抑制亚型，又get到一个基于分析的分组方式（一个新的切入点~）。

2.探究两个疾病亚型之间存在的差异

首先，作者探究了DDR激活亚型和DDR抑制亚型在基因组上的差异，发现DDR激活亚型TP53的突变频率更高，而DDR抑制亚型的 CTNNB1突变频率更高。

编者按：临床上普遍认为TP53突变对应较差的预后，DDR激活型患者高TP53突变频率与上文的结论DDR激活型患者预后较差遥相呼应，interesting~

其次，GSEA富集分析结果表明，在DDR激活亚型，在错配修复、同源重组等典型的DNA损伤修复相关通路中存在富集。

编者按：进一步佐证了前面得到的分子分型的合理性。

最后，因为免疫细胞浸润显著影响肿瘤进展和免疫治疗响应，作者探究了两种疾病分型样本间的免疫细胞浸润的差异，结果发现肥大细胞（mast cells）在DDR抑制亚型中特异性富集。肿瘤浸润肥大细胞已被证实与抗pd - 1治疗的耐药性有关，这一结果预示着两个分型的样本可能在免疫治疗响应上存在差异。

编者按：开篇的时候，我们也提到了拟解决的问题，除了疾病预后，还有治疗响应，免疫治疗作为时下大火特火的热点，分析时肯定要有所涉及。划重点：探究不同疾病分组免疫治疗的响应情况，除了上述免疫浸润分析之外，还可以基于T细胞炎症打分、TIDE打分、TMB、SCNA、免疫检查点基因表达水平、TMEscore等等。

小结：综上所述，我们可以基于DNA损伤修复相关基因将肝癌分为DDR激活亚型和DDR抑制亚型,且DDR激活型患者预后较差，but可能对于免疫治疗的响应较好。那么问题来了，如此interesting的疾病分型，如何应用到临床上进而指导临床患者的个性化治疗呢（即本研究的临床意义）？如何判断临床样本的疾病分型归属呢？疾病分型分类器（Signature），你值得拥有~所以接下来作者决定开发一个分类器，并证明分类器的准确性。

3.开发疾病分型的分类器

作者通过筛选两种分型间的差异基因，并联合CPTAC数据库中的蛋白表达情况，最终筛选出6个基因，将这6个基因的平均值作为DDR激活亚型的Signature，并验证其分类的准确性及对预后的影响。

编者按：写到这里突然想起还有一篇汇总各种分类器开发方法的推文还没码完。。。。。。

4.疾病分型的临床应用价值

接下来，作者再次证明了DDR激活亚型的Signature可以用来预测肝癌的预后及免疫治疗的响应。

5.单细胞数据验证

最后的最后，作者基于单细胞数据证明，肿瘤细胞和T细胞上DNA损伤修复相关基因打分相对是偏高的。

编者按：这大概是因为在肿瘤发展的早期，基因组不稳定是有利于肿瘤的发生的，但是在肿瘤形成之后，肿瘤细胞却需要维持其相对稳定状态。

6.总结

通篇看下来，作者的行文逻辑还是比较缜密的，前言结果讨论的内容，做到了很好的相对呼应，且引入了DNA损伤修复相关疾病分型的概念，所以可以仅进行了相对简单的分析且工作量较少，性价比杠杠的。

四、写在最后

今天推的DNA损伤修复这个热点，目前已发的高分文章主要集中在新机制的发现及参与这个过程的主角基因的鉴定及功能探究类。如：

而生信发文上的应用还非常少（又成功挖掘到仅有个位数生信发文量的热点呦），此处省略1000字。。。。。。你get到了吗？

参考文献：

Chabanon RM, Rouanne M, Lord CJ, Soria JC, Pasero P, Postel-Vinay S. Targeting the DNA damage response in immuno-oncology: developments and opportunities. Nat Rev Cancer. 2021 Nov;21(11):701-717. doi: 10.1038/s41568-021-00386-6. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34376827.

Lin P, Gao RZ, Wen R, He Y, Yang H. DNA Damage Repair Profiles Alteration Characterize a Hepatocellular Carcinoma Subtype With Unique Molecular and Clinicopathologic Features. Front Immunol. 2021 Aug 12;12:715460. doi: 10.3389/fimmu.2021.715460. PMID: 34456923; PMCID: PMC8387599.

Hodskinson MR, Bolner A, Sato K, Kamimae-Lanning AN, Rooijers K, Witte M, Mahesh M, Silhan J, Petek M, Williams DM, Kind J, Chin JW, Patel KJ, Knipscheer P. Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms. Nature. 2020 Mar;579(7800):603-608. doi: 10.1038/s41586-020-2059-5. Epub 2020 Mar 4. PMID: 32132710; PMCID: PMC7116288.

Arnould C, Rocher V, Finoux AL, Clouaire T, Li K, Zhou F, Caron P, Mangeot PE, Ricci EP, Mourad R, Haber JE, Noordermeer D, Legube G. Loop extrusion as a mechanism for formation of DNA damage repair foci. Nature. 2021 Feb;590(7847):660-665. doi: 10.1038/s41586-021-03193-z. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33597753; PMCID: PMC7116834.

Bakr A, Hey J, Sigismondo G, Liu CS, Sadik A, Goyal A, Cross A, Iyer RL, Müller P, Trauernicht M, Breuer K, Lutsik P, Opitz CA, Krijgsveld J, Weichenhan D, Plass C, Popanda O, Schmezer P. ID3 promotes homologous recombination via non-transcriptional and transcriptional mechanisms and its loss confers sensitivity to PARP inhibition. Nucleic Acids Res. 2021 Nov 18;49(20):11666-11689. doi: 10.1093/nar/gkab964. PMID: 34718742; PMCID: PMC8599806.

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