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▎药明康德内容团队编辑 复杂的大脑，是自诩为“万物之灵”的人类最为自豪的一个独特之处。然而人脑的复杂性也有其代价，有些疾病涉及人类大脑独有的细胞类型或发育过程，非但成为了人类的“专属”，甚至很难弄清楚这种疾病到底是怎么回事。比如，在攻克其他疾病时，科学家们常用到各种动物模型，可这种方法并不能精确模拟人脑中的变化。
日前，来自奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的一支研究团队带来了突破性的进展。他们使用源自患者的细胞，培养出模拟大脑的“类器官”（organoids）模型，从而揭示了一种罕见的神经发育障碍究竟是如何发生的，也为相关疾病的治疗指出了未来的方向。这项成果日前登上顶尖学术期刊《科学》，杂志也在同一期上发表专家评论对此做了介绍，指出“这项工作改变了我们对神经发育疾病的理解，并揭示了人类大脑发育的关键方面”。 
负责这项研究的Jürgen Knoblich教授是奥地利科学院院士，2013年他与合作者做出了一项在全世界引起轰动的工作，他们首次通过人类诱导多能干细胞（iPSC）建立了“人脑类器官”模型，也就是在模拟大脑发育环境的培养液中，使这些干细胞分化产生出可以模拟人脑的三维组织。通过进一步优化这种革命性的技术，研究人员开始挑战那些长期难以研究的神经精神疾病。此次研究中，他们关注的疾病叫做结节性硬化复合症（简称TSC，即tuberous sclerosis complex）。
TSC是一种罕见的神经发育障碍，患者的皮肤、大脑、肾脏和肺部都可能出现肿瘤，由于神经系统受到破坏，大多还会表现出严重癫痫，以及攻击性行为、自闭症、学习困难等精神问题。这种疾病还涉及大脑形态的明显变化，例如大脑表面和室管膜上出现多个结节。过去基于动物模型的研究，TSC一直被认为主要是遗传问题，也就是TSC1或TSC2基因发生突变。然而在这项研究中，科学家们发现问题主要产生于发育过程。
研究人员从几名携带TSC2突变的结节性硬化复合症患者中获取细胞，并培养出人脑类器官，由此分析患者大脑在发育过程中特定时刻的分子和细胞机制。“通过这种方法我们发现，类器官可以和患者的大脑一样长出肿瘤，并且具有类似结节的紊乱结构。”研究作者描述道。
▲源自TSC患者的人脑类器官培养至230天，利用人类中间神经元的标志物进行免疫染色，可识别出其中畸形中间神经元的聚集体（图片来源：参考资料[3]；Credit：Knoblich/IMBA）通过单细胞测序、组织学分析等方法进一步挖掘原因，研究人员发现，TSC大脑中的肿瘤和结节都与人脑特有的一种细胞有关，它们在胚胎发育中期出现了过度增殖。这种细胞位于尾神经节突起（CGE），被称为尾部晚期中间神经元祖细胞（CLIP细胞）。这种祖细胞类型过去在小鼠等动物中并没有发现过，事实上是伴随着人脑扩增才有的一类细胞。
▲妊娠中期，驻留在尾神经节突起的CLIP细胞产生迁移到皮层的中间神经元，但在TSC情况下，TSC2杂合突变导致CLIP细胞过度增殖，产生皮质结节和脑部肿瘤（图片来源：参考资料[3]；Credit：Knoblich/IMBA）
“我们在寻找TSC的根本原因时，发现这是人脑特有的祖细胞类型造成的。这就解释了为什么通过其他实验室模型无法很好地建立这种疾病的病理学。”Knoblich教授评论说。在研究人员看来，利用患者细胞建立的人脑类器官模型，不仅将TSC的发病机制精确地定位到了过去未知的细胞类型，而且通过识别人脑发育特有的过程，这些发现也可能适用于迄今为止尚无治疗方法的其他一些疾病。[1] Oliver L. Eichmüller et al., (2022) Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects. Science Doi：10.1126/science.abf5546[2] Rebecca Ihrie et al., (2022) Modeling tuberous sclerosis with organoids. Science Doi: 10.1126/science.abn6158[3] Not all brains are equal: Why the human brain is more vulnerable to disease. Retrieved Jan. 28, 2022 from https://www./news-releases/940862
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