抵抗衰老是人类永恒的话题。早在两千年前,秦始皇就组建了自己的科研团队,除了外派到蓬莱仙岛找已经批准的长生不老药之外,还组建自己的实验室进行药物研制。所以秦老作为衰老研究领域的先驱应该是不过分的。回到正题,今天想跟大家分享的就是这个持续两千多年的研究热点😁:衰老。在2022年最新提出的第三版cancer hallmarks中,新增了四位成员,其中一条hallmark就是衰老细胞(senescent cells,图1)。细胞衰老(cellular senescence)就是我们今天的主角。 图1.cancer hallmarks 在介绍细胞衰老之前,我们需要明确一些定义。首先是衰老(aging),我们广义地定义为影响大多数生物的依赖时间的功能衰退(这个最简单的检测方法就是看身份证了)。其次就是细胞衰老(cellular senescence),定义为永久性的细胞周期终止状态。细胞衰老是衰老的hallmarks之一,衰老器官的主要特征就是衰老细胞的累积。当然了,细胞衰老并不一定就代表衰老,因为在发育阶段和成年阶段细胞衰老都存在。说了这么多,估计脑子已经开始嗡嗡的了。不过晕就对了,因为衰老如何区分和受细胞衰老的影响仍然是一个未解决的问题(图2)。这一点在去年为大家分享肿瘤衰老微环境的时候就有提到过,感兴趣的同学可以回顾一下。 图2 今天主要通过细胞衰老hallmarks为大家讲解什么是细胞衰老,以及细胞衰老在包括肿瘤在内的复杂疾病研究中的潜力。 01 细胞衰老的复杂表型
虽然目前一共有8种细胞衰老表型,但细胞衰老表型通常都是由DNA损伤反应、周期相关激酶抑制剂的参与、促炎因子和组织修复因子分泌增强、抗凋亡基因的诱导、代谢改变和内质网应激所表征。当然,作为这些信号通路的结局,衰老细胞在结构上同样具有改变。 02 信号通路作为细胞衰老hallmarks 图3.细胞衰老信号通路 1.DNA damage response在DNA损伤出现的时候,细胞能够激活一个稳健的反应:DNA损伤修复。对于DNA损伤修复,双链的DNA损伤是一个强有力的激活因素,在修复失效的时候能够导致细胞衰老。γH2AX nuclear foci或者p53的磷酸化通常作为细胞衰老的markers。不过需要注意的一点是,DNA损伤修复可以由多个并不诱导细胞衰老的DNA损伤刺激所激活。此外,并非所有的细胞衰老都是由DNA损伤修复诱导。 2.细胞周期蛋白相关激酶抑制剂和细胞周期终止细胞周期蛋白相关激酶抑制剂(CDKs)能够磷酸化和调控细胞周期过程中的多个蛋白。其中主要驱动细胞周期终止的有两个分子CDKN2A和CDKN1A。 3.分泌表型衰老细胞分泌细胞因子、趋化因子和蛋白酶,能够正向或者负向影响多个生物学过程,例如伤口愈合或者肿瘤进展。不过,SASP具有高度的异质性同时受到多个调控,这对于识别细胞衰老的调控机制是一个巨大的挑战。 4.抵抗凋亡细胞的终点是死亡,但是比较有意思的一点是,作为三大细胞死亡方式之一的细胞凋亡竟然会被细胞衰老所抵抗。因此,诱导BCL2家族的表达是检测细胞衰老有前途的一种方式。不过需要注意的一点是,特别是血液细胞虽然并不属于衰老细胞类型,但是同样会表现出这些抗凋亡调控因子的高表达。 5.代谢另外一个有意思的点就是,衰老细胞竟然是代谢活跃的。在细胞衰老过程中,AMP/ATP和ADP/ATP的比例会持续升高。不过,目前使用代谢改变来作为细胞衰老的markers还是很困难的。 6.内质网应激许多因素会使内质网产生压力,导致蛋白的积累和聚集。为了解决这种压力,内质网会启动不折叠蛋白反应(unfold protein response, UPR)。衰老细胞的UPR会显著升高,可能是为了响应SASP产生的蛋白复合物的增多。 03 细胞形态改变作为细胞衰老hallmarks 图4.细胞衰老形态学改变 1.细胞大小和形态衰老的细胞会呈现出更大和更不规则的形态,不过,在体外能够非常容易地检测和观察,但是在体内却非常难以检测。 2.细胞膜组分细胞膜是临近细胞和细胞外空间通讯的中心物质,衰老细胞的细胞膜最一致的改变是caveolin-1的上调。表面蛋白DPP4是衰老细胞被NK细胞消除最敏感的分子。 3.溶酶体增加细胞衰老状态由多种溶酶体蛋白的上调和溶酶体增加来表征,然而需要注意的一点是,高溶酶体活性并不是一种特异的细胞衰老marker。 4.线粒体累积衰老细胞表现出线粒体的增加,不过在细胞衰老过程中,线粒体并不具有成为显著marker的潜能。 5.细胞核改变衰老细胞在核改变的层面最常见的marker是核层结构蛋白LaminB1的缺失。 04 对衰老干预的意义 图5.细胞衰老干预 05 总结 End |
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