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也许在技术手段更加发达的现代，思考变成了一件更加容易的事情，但如何产生有意义的思考却一如既往地具有挑战性。  撰文 | Michael Bhaskar 编译 | 汪汪  科学的巨人和一群幸运的鸡故事要从57岁的巴斯德（Louis Pasteur）和一群幸运的鸡说起。 57岁的巴斯德已经在科研界享有盛名，他可能没有想到，他此生最大的成就（之一）正在不远处向他招手。当时他正在研究鸡霍乱，在培养芽孢杆菌(鸡霍乱的致病菌)时，他意外将他的培养物遗忘在了实验室中，直到一个夏天过去，他再回到实验室时，才发现了这些遗留物，并将这些芽孢杆菌注射进了一群鸡的体内。一些意料之外的事情发生了：原以为这群鸡会感染细菌而病重，结果它们居然纷纷痊愈。巴斯德猜想这或许是时间太久，这批培养物失效了的缘故。因此他再次进行实验，给痊愈的这群鸡和一群新的鸡同时注射了新鲜的细菌。 再次出乎巴斯德的预料，等待这两群鸡的是截然不同的命运，新的这群鸡在接受注射之后因感染鸡霍乱而死去，而之前那批痊愈的鸡却再一次安然无恙。这群鸡为什么如此“幸运”，这在所有人的预期之外，用当时的各种理论也都无法解释这个现象。而巴斯德给出了他的解释：“这群鸡已经接种过疫苗了。” “疫苗”这个词对当时的人们来说并不陌生。这个概念早在18世纪后期就为人所知，英语中疫苗一词“vaccine”源自于爱德华·金纳（Edward Jenner）所使用的牛痘，“vacca”即是拉丁文中的“牛”。牛痘疫苗成功消除了当时肆虐人间的天花，但接种疫苗背后的原理却迟迟未被勘破，直到巴斯德灵光乍现的这一刻，他看到了那份坏掉的培养基与免疫力之间的关联。虽然人人都知道疫苗接种，但只有他深入其中，试图揭开背后的机制，也因此做出了决定性的突破。巴斯德最广为人知的一句名言是“机遇偏爱有准备的头脑”。也许灵光乍现并不少见，少见的是有像他一样的人，可以在那一闪的灵光到来之际做好准备。
近代微生物学奠基人巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）
我们可以看出，疫苗接种是一件偶然发现的妙招，起初它并不可控，也难以应用于其他疾病。巴斯德发现了免疫力与看似“坏掉的培养基”之间的关联，因为兴奋而失眠，因为他看到了将疫苗接种应用于其他疾病上的希望。1878年，巴斯德成功研制出了鸡霍乱疫苗。随后，他将目光转移到了炭疽病上，这是一种人畜共患病，由炭疽杆菌导致。在对炭疽杆菌进行实验时，他和他的研究团队发现，培养细菌的减弱版本，可以产生同样减弱版的后代。基于此，他们成功培养了减毒版的炭疽杆菌，并基于此研发了炭疽疫苗。1881年2月，巴斯德宣布了他的研究成果：炭疽，这种曾被记载于埃及圣经中的瘟疫，一种可怕的牲畜疾病，可以得到控制，不再不可战胜。 经此一役，巴斯德满怀信心，继续开发狂犬病疫苗。这是一个对巴斯德个人而言非常有意义的项目，在他的幼年时代，一头狼曾在他的家乡肆虐，造成了八人死亡。作为当时致死率极高的疾病之一，狂犬病几乎无法被治愈，直到巴斯德开始进行尝试。为此，他需要对一种潜伏时间更长也更难被发现的微生物进行研究——后来，人们将这种更细小的微生物命名为“病毒”。尽管在当时还没有直接观察病毒的技术手段，但经过反复尝试，参考减毒版细菌的制造方式，巴斯德成功找到了建立免疫力的办法。他的第一个实验对象是一个被狂犬病狗咬伤的八岁小男孩。从现在看来，过早地在人类身上进行试验是一件风险很大也不符合章程的事情，但在当时，除了冒险一试之外，人们只能眼睁睁看着小男孩走向绝路而别无它法。 巴斯德推测疫苗接种会在长达一个月的潜伏期之前起作用，因此他需要在小男孩出现症状前为他注射减弱版病毒。这是一次冒险的尝试，尽管巴斯德知道他的试验可能让情况变得更糟，但他忐忑却坚定，从小剂量开始注射，经过12轮的尝试以及为时数周的不眠不休的观察，他最终取得了成功。 事件的发展并没有到此为止，巴斯德被称为医学界的巨人，不仅是因为他成功研发了疫苗，事实上巴斯德的疫苗接种技术只是这次技术大爆炸中的一个高潮，在这之后一系列医学突破接踵而来，疾病细菌学理论、巴氏杀菌技术、对脓毒症和临床清洁必需性的理解、应用于狂犬病和炭疽病的疫苗接种以及对整个微生物世界细小相互作用抽丝剥茧般的理解……也正因为如此，巴斯德被称为近代微生物学的奠基人，像牛顿开辟出经典力学一样，巴斯德开辟了微生物领域，创立了一整套独特的微生物学基本研究方法，在当时简陋的条件下，从他开始的一个接一个的突破像点亮世界的灯塔，这些伟大的思想在实际问题和理论科学之间来回穿梭，最终改变了人类在知识、医学、健康甚至是道德方面的全面认知，一盏一盏灯光依次亮起，驱散了曾挡在人类面前的黑暗，如果没有这些突破，我们无法想象现代世界将走向何方。
来源：1freewallpapers.com 巴斯德从实践到理论并最终归于实践的科学尝试，为我们揭示了一个现在我们已经习以为常的模式：一些巨大的变革往往包含知识和技术这两个层面，并且会在二者之间形成良性循环。但知识和技术也总在与它们面对的问题并肩对抗，在这一次斗争中，巴斯德的成果为我们占尽了先机。 弹指已经过去百余年，今天还有多少“巴斯德们”在工作呢？ 这里的“巴斯德”并不是指从事医学研究或者微生物学研究的人，而是指有多少工作可以像曾经巴斯德的工作一样产生如此深远的影响。一些观点认为，“巴斯德们”变少了，但曾经的巴斯德取得众多成就的原因之一，是他恰好站在了一个知识爆炸的起点上；也有人认为，我们的工作确实变多了，但与巴斯德工作具有同样影响力的突破却减少了。也许在技术手段更加发达的现代，思考变成了一件更加容易的事情，但如何产生有意义的思考却一如既往地具有挑战性。 医学的黄金时代，一切都有可能，一切都充满希望从19世纪以来，在医学科学和公共卫生领域一系列爆炸式技术增长的支持下，人类的预期寿命大大提升。1907年诞生了人类历史上第一个药物产品，Salvarsan（砷凡纳明），这是一款用于治疗梅毒的药物，它的到来为人类开创了治疗疾病的新思路——化学疗法。三年半以后，一个更大的突破出现了：青霉素的发现以及随之而来的抗生素和大众医学的时代。通往未知的门被缓缓推开，这是人类历史上第一次如此大的突破，我们迎来了医疗能力和医疗手段不间断发生规律性突破的大发展时期，我们甚至可以认为人类进入了医学研究的黄金时代。用著名的医生兼作家Seamus O’Mahony 的话来说：“在历史上的大部分时间里，医学的力量都十分有限，但突然之间，它变得充满魔力，1930年代中期到1980年代中期的50年时间，像是医学的黄金时代，一切都有可能，一切都充满希望。”他并没有夸大其词，这个时期的发现不胜枚举：我们可以杀死曾经看不见的细菌，我们可以进行可视心脏手术；我们可以移植器官可以进行试管婴儿；我们可以用一枚小小的药丸防止怀孕；我们甚至可以用各种手段挽救一个躺在重症监护室里处于濒临死亡边缘的生命；我们还消除或是控制住了像脊髓灰质炎和天花这类对人类危害很大的传染性疾病。 与此同时，一直以来停滞不前的人类预期寿命开始迎来增长。以欧洲为例，公元前欧洲人的平均预期寿命仅20岁左右，经过了近两千年，1850年才达到了40岁，而此后的100多年里，这个数字快速增长，按照世界卫生组织1977年的报告所示，已经达到了72岁的水平。在医学进步的同时，“公共卫生政策”这一概念被广泛提及。公共卫生大规模改善，人类开始在城市逐步建立起基础卫生设施，开始使用私人室内厕所，马车过渡到汽车使得路面更加干净整洁，医院数目增多，医生的知识更加渊博，药品逐步流入市场的同时，食品也受到更加严格的监管，人类消费模式得到改善，我们迎来了一个更加理想的世界，一个居住条件更好、城市更清洁、医疗条件更完备、更安全更理想的世界，这是令人瞩目的改变。 直到20世纪后半叶，这些令人欣喜的改变仍在发生，但改变的速度明显放缓。前期的医学突破重点集中在拯救年轻的生命，这些进展使很多家庭避免了不幸。随着时间的推移，重点偏移到了老年人群体身上。直到2000年，虽然进展的速度已经减半，但取得的成就依然惊人。 在英国、美国、法国、德国及其他一些国家，初步的迹象表明，人类的预期寿命已经不再增长，甚至有下降趋势。比如在美国，2015-2020年间预期寿命出现了持续下降的现象，这是自第一次世界大战和西班牙大流感之后出现的最大跌幅。英国自2011年开始，预期寿命增长速度出现明显放缓的趋势，2015年之后没有任何进展。我们可以预见，这些数字在经历过新冠疫情之后，一定会进一步下调。这些现象指出了一个事实：在我们的科技的最前沿，巴斯德式的突破不再出现，药物也不再像以前一样发挥神奇的效果。 Eroom 定律，悲观未来的缩影药物的发现遵循着Eroom 定律（Eroom’s Law），简单地说，就是随着时间增长，同样的花费带来的突破逐渐减少。同样是花费10亿美元进行研发，每9年获批的项目就会减少一半以上的数量。近70年来，药物研发一直遵循着这种模式。与1950年相比，药物研发的成本上涨了80倍之多。来自美国塔夫茨大学（Tufts University）的研究表明，从1975年到2009年，开发一款可以获得FDA批准的药物，成本至少增加了13倍。在1960年代，每种药物的研发成本大约为500万美金，而到了2000年以后，这一数字已经增长为13亿美元。研发每款药物所需的时间也大大延长（至少在新冠疫情之前），Eroom定律告诉我们，想要开发一款新药，我们需要付出越来越多的时间和金钱，这意味着药物研发取得突破的难度越来越大。 Eroom是谁？ 不，它并不是人名，而是Moore（摩尔）的反写。摩尔定律（Moore’s Law）预测芯片中的晶体管数量大约每两年就会翻一番，将推动人类计算能力指数型增长。它反映的是技术的加速变化，是科技乐观主义的代表。Eroom定律观察到的则是制药行业的常态，人类发展的速度难以增长，遇到的挑战却越来越大。 在19世纪80年代，人们对新药的需求有增无减，但越来越难的研发趋势让人们感觉到，医疗发展的黄金年代已经过去了，像Seamus说的那样，“这是一个有着诸多无法被满足和不切实际的愿望的年代，是一个注定会失望的年代”。 现在，药物研发的热点主要集中在两个领域：罕见病领域和慢性病领域。这两个领域有迫切的新药需求，同时对它们的投入都可以提供稳定而且可以预期的回报。这些严重而常见的疾病逐渐得到控制，但像普通感冒这样的疾病却依然威胁着人类。与此同时，药物研究呈现出亏损的趋势，入不敷出并不是一个好的兆头。
但这个趋势非常难以理解。它违背了一个基本共识：技术和投入的大规模升级应该会带来更多产出。我们一直保持着基础科学和技术手段更新换代的速度，在上世纪80年代到90年代，化学家们拥有的技术和设备使他们能合成的药物分子数量增加了800倍。尤其是在药物化学领域，化合物库取代单个化合物，成为药物研究的基本组成部分，得到了迅速的发展。我们拥有的技术工具也在更新换代，比如DNA测序技术比起其1970年代刚出现时改进了近10亿倍；我们拥有了更强大的计算能力支持，药物设计辅助技术、蛋白质结构解析技术为我们发现新药物铺桥搭路。我们对新药研发的投入也在不断增加，与健康相关的研发经费占据了所有研发支出的25%，远高于1960年代的7%。无论从科学层面还是从经济层面来看，药物发现应该是一件耗时更短耗费更少的事情。 可事实恰恰相反。 Eroom定律也与巴斯德时期的模式背道而驰，这也许意味着我们面临着日益严峻的挑战，每过一年，我们就需要投入更多的资金、研究人员、时间和精力来推动进展。这是我们共同面对的困境，它牢牢困住我们每个人，我们的家人、朋友，我们的爱人，我们的基本生活质量都与此息息相关。当有一天我们深爱的人躺在病床上，也许我们会更加迫切地思考这些问题，为什么医学的进展如此重要却又如此困难。 翻开人类与癌症的斗争历史，我们也许能看到突破有多么艰难。 在发达国家，50%的人一生中会被诊断出患有癌症；全世界每年会增加1700万癌症患者，而根据预期，这一数字到2040年会增长到2750万。尽管如此，癌症的治疗方案却并未得到大的突破。目前针对恶性肿瘤的治疗方案主要有三种：手术、放射治疗和化学疗法。针对癌症的药物很多，一些药物价格昂贵，但效果一般，更有一些药物不良反应非常多。根据发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上的一项研究表明，由美国NHS专项基金赞助的47种抗肿瘤药物中，只有18种可以提高肿瘤患者的生存率，但效果并不显著，平均只能提高3个月左右，其他药物不仅没有作用，还存在对人体危害极大的副作用。 但也有一些振奋人心的好消息传来，最近兴起的免疫疗法也许可以为这场“抗癌战争”带来新的希望，一些研究人员甚至将其比作青霉素的发现——一个可以给该领域带来深远影响并拯救无数生命的转折。 免疫疗法的发展基于现代科学对免疫系统和分子生物学的深入了解，以T细胞（一种淋巴细胞）为目标。在过去的30年里，研究人员意识到 T 细胞能够选择性识别并杀死病原体或不正常细胞，正常的细胞具有许多检查点，以确保在自身免疫反应中不被免疫细胞误伤。癌细胞也具有类似的检查点，因而能躲过免疫系统的清除，在人体内迅速增殖。如果科学家们可以揭开癌细胞的真面目，那么T细胞以及其他免疫细胞就可以发挥其应有的功能，投入与癌细胞的斗争中，这正是免疫疗法的一种策略。免疫疗法的另一种策略是对人体的T细胞进行采样并进行重新设计，以攻击特定的癌症，再将它们重新引入患者体内。这些细胞也被称作CAR-T（嵌合抗原受体T细胞），这类疗法的希望也很大。（详见：显微镜下看免疫细胞和癌细胞斗智斗勇 | 摸象记） 免疫疗法的发展十分迅速，2015 年，美国前总统吉米·卡特（Jimmy Carter）接受了针对癌症的实验性免疫疗法，并宣布他成功战胜了黑色素瘤；2018年，美国科学家詹姆斯·艾利森（James Allison）与来自日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因“发现免疫负调节所带来的癌症疗法”荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。免疫疗法取得的突破表明，人类认识问题的程度发生了变化，从关注表面的症状逐渐转移到解决更加复杂多变的生物学本质。 从以上内容来看，免疫疗法似乎是一项绝妙的突破，但实际上，在很长一段时间内，免疫疗法并不被人们看好，在十九世纪后期被首次提出后，大多数科学家都认为免疫系统可以对抗癌症是无稽之谈，他们不相信癌细胞可以被免疫系统识别为入侵者。在那之后，免疫疗法经历了一段漫长的孕育期，尽管最初受到了质疑，但针对免疫疗法的工作依然按照计划向前推进。1980年3月31日出版的时代杂志以癌症治疗为封面文章主题，将干扰素（interferon）称为“针对癌症的青霉素”，用以形容当时尚未被证实的免疫疗法，可如此高调的赞扬背后，却是寸步不前的迟滞。人们信心大失，认为免疫疗法辜负了宣传，根本就是炒作。而实验结果有好有坏，没有一致而明确的结论，也使得当时的投资者开始动摇，甚至一些曾经坚定不移相信免疫疗法的人也产生了怀疑。
来源：http://content./time/covers/0,16641,19800331,00.html 与此同时，针对癌症的研究数量激增，耗资巨大。在过去50年里，没有任何一类研究工作花费的资金可以和癌症领域相提并论。1971年，时任美国总统的尼克松（Richard Nixon）签署《国家癌症法案》（National Cancer Act of 1971），首次向癌症发起进攻。人们满怀期待，认为如此大的阵仗定能让治愈癌症易如反掌。尤其是上世纪60年代儿童急性白血病被“联合化疗”成功治愈更是加深了人们的期盼，研究人员甚至认为我们可以在1976年完全攻克癌症，恰好可以赶上美国建国200周年。 然而，所有人的期待都落空了。尽管癌症病人的护理方面有所改善，但是期待中的巨大飞跃并没有出现。这并不是说研究人员的成果不够优秀，这只是凸显了他们面临的挑战有多么巨大。停滞不前的状况使人们意识到，想要取得突破，我们需要深入了解癌症和免疫的生物学基础，还需要来自NIH的更多资助。 在这一背景下，免疫疗法取得了突破。第一种免疫疗法于1992年获得FDA的批准成功上市，但在当时并没能引起轰动，它依然是一种边缘疗法，在获得理想的疗效之前，没有一家制药公司敢于去承担这个风险。制药公司的态度摇摆令免疫疗法的推进之路充满坎坷，尽管获得了NIH及其他机构的资助，但前路依旧渺茫，挑战依然巨大。 首先是一线的研究数据表明，临床实验的结果参差不齐：免疫疗法似乎仅对某些癌症和患者有效，这令一线临床医生对免疫疗法的态度更加谨慎。其次是其庞大的在研数量，截止到2019年有2000多种免疫疗法处于临床前或临床实验阶段，但这种井喷式的增长带来了新的问题：市场上并没有足够的空间可以容纳这些疗法的研发，投资热潮可能会因此过早消散。还有一个问题是，免疫疗法的价格过于昂贵，一般来讲需要耗费数十万美元；诺华的CAR-T疗法需要花费每位患者475,000美元。最后，人们对它的疗效依然存在质疑，中短期时间内免疫疗法能把人治好多少尚未可知。（详见：肿瘤免疫疗法首次成功已有9年，现在进展到哪里了？丨摸象记） 毫无疑问，免疫疗法非常重要，它的出现给很多患者带来了希望，它是人类对癌症和医学前沿一次强有力的进攻，但我们不能忽视它存在的问题以及它所面临的困境。它依然深陷在Eroom定律的模式里。仔细分析它的艰难发展的过程，将有利于我们理解当下医学突破将会如何发生。  未来不仅充满未知，还充满了伟大的想法免疫疗法的出现并不是灵光一现的幸运，就像mRNA疫苗和其他的一些成功案例一样，除了足够多的资金投入和人员投入，这些突破还经历了漫长的酝酿，经历了无数次撞破头的死胡同，无数个错失的机会，它意味着很多科研人员面对着的被边缘化、被看轻、被质疑、甚至是上下求索却苦苦无果的一生。在巴斯德的年代，研究人员依托着一个基础实验室和几个助手的协同工作就能取得伟大突破；在19世纪三四十年代，弗莱明（Fleming）、钱恩（Chain）和弗洛里（Florey）成功发现青霉素的背后，依托着一个大学院系和一个研究型医院；而现代，我们试图攻克癌症，需要分布在世界各地尖端实验室成千上万的研究人员共同联手。
来源：nobelprize.org 1945 年诺贝尔生理学或医学奖被联合授予亚历山大·弗莱明爵士、恩斯特·鲍里斯·钱恩爵士和霍华德·沃尔特·弗洛里爵士，以表彰他们“发现了青霉素及其对各种传染病的疗效”。 从巴斯德的狂犬病疫苗到辉瑞mRNA疫苗，人类在不同的阶段都取得了令人惊叹的突破，而这一切变得越来越具有挑战性。巴斯德在充满未知、资源稀缺、工具不发达、理论也匮乏的情况下取得了了不起的突破，可以说是前无古人后无来者。当回到现代社会，虽然我们面临的挑战被无限放大，但我们配备了更好的科研条件和更强的科研团队，我们相信，在某个地方，还有着一个巴斯德，甚至是很多很多巴斯德在默默低头工作着，正在等待着属于他们灵光一现的时刻。 Eroom定律并不仅仅反映了医药行业的现况，它也许反映了一种常态：在我们现在的世界里，留给我们去解决的问题处在更高的层次上，伴随着我们的不断进步和积累，我们必将在某一刻取得突破。 未来不仅充满未知，还充满了伟大的想法。 编译来源： https://thereader.mitpress./breakthrough-problem-erooms-law/ |
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