基于足细胞的靶向治疗策略（三）：基于足细胞靶向治疗策略的优势

limingxin1969 2022-02-22

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如前文所述，他克莫司不仅可发挥上游强效免疫系统抑制（上游抑制IL-2等基因转录，阻断T细胞激活；减少细胞因子的分泌，抑制T细胞活化和Th细胞依赖性B细胞增殖）全面阻断自身抗体产生的作用；而且可靶向足细胞TRPC6通路，抑制TRPC6的活性，抑制足细胞损伤；抑制synaptopodin的去磷酸化，稳定足细胞骨架结构，发挥足细胞保护作用。因此，他克莫司治疗的缓解速率更快，可实现早期快速缓解蛋白尿，减轻肾脏损伤。

与非足细胞靶向药物如利妥昔单抗对比，足细胞靶向药物他克莫司的早期缓解率更高。一项对对48例MN患者进行的Ⅲ期、多中心、随机对照的临床研究结果表明，与支持治疗相比，他克莫司早期（第3或第6个月）的总体缓解率更高（图1A）；而GEMRITUX研究表明利妥昔单抗早期总缓解率与支持治疗对比并无统计学差异（图1B）。

图1. A 他克莫司单药研究中不同组别患者总体缓解率；B GEMRITUX研究中不同组别患者6个月总体缓解率

除他克莫司外，糖皮质激素也是目前应用较为广泛的足细胞靶向药物。与他克莫司特异性抑制T淋巴细胞、Th介导的B细胞增殖，继而抑制致病抗体及炎症因子的产生不同，糖皮质激素主要通过免疫抑制、基因调控及炎症抑制等作用机制，降低机体自身免疫反应，作用细胞广泛分布肝、肺、脑、骨、平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、胸腺等，为非特异性免疫抑制，因此全身不良反应显著。一项前瞻性、随机对照临床试验纳入了119名成人新发MCD患者，对比大剂量激素冲击后采用他克莫司单药或甲强龙单药治疗MCD的疗效及安全性，研究结果表明治疗36周，他克莫司组总体缓解率高达98.3%，总体缓解率、完全缓解率与甲强龙组对比并无统计学差异（图2A）；治疗2周，他克莫司组尿蛋白即显著降低，约80%患者尿蛋白缓解，表明他克莫司起效快，可实现早期快速缓解尿蛋白（图2B）；他克莫司治疗过程中，患者血清白蛋白水平逐渐增加至正常水平（图2C）。治疗过程中，他克莫司单药组肾功能稳定，安全性高，（严重）不良反应发生例数少于甲强龙组，他克莫司组无患者新发糖尿病、库欣综合征、痤疮，表明相较于糖皮质激素，他克莫司安全性更高。

图2. A 不同组别尿蛋白缓解情况；B 不同组别尿蛋白变化情况；C 不同组别血清白蛋白变化情况。

多项RCT研究及前瞻性研究结果表明，采用他克莫司单药或与激素联合使用治疗足细胞相关肾小球疾病具有显著优势。在IMN治疗领域，与ACEI/ARB对比，他克莫司缓解率高达76%，起效更快，达到缓解的时间更低；与环磷酰胺相比，他克莫司降尿蛋白更显著，缓解率更高，起效更快，而且可实现零激素给药。在MCD及FSGS治疗领域，与糖皮质激素对比，他克莫司单药安全性更高；与环磷酰胺对比，其缓解率更高，起效更快。

综上所述，与足细胞非靶向药物对比，足细胞靶向药物他克莫司可发挥足细胞保护作用，不仅可靶向TRPC6通路，稳定足细胞骨架，而且可稳定裂孔隔膜，抑制足细胞凋亡、逆转足突融合，因此其临床缓解速度更快，缓解率更高。足细胞靶向药物中，与单独激素对比，他克莫司无全身不良反应，安全性更高。