Trastuzumab deruxtecan显著改善HER2低表达转移性乳腺癌患者的无疾病进展生存期...

温医一院刘海光 2022-02-22

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首个HER2低表达转移性乳腺癌的III期临床研究结果显示，来自第一三共与阿斯利康的Trastuzumab deruxtecan或将重新定义乳腺癌疾病分型和治疗格局。
计划向相关监管部门提交注册申请。

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东京、慕尼黑和新泽西州巴斯金里奇-（2022年2月21日）-关键性III期临床研究DESTINY-Breast04获得阳性结果。Trastuzumab deruxtecan在HER2低表达、不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，无论激素受体（HR）状态如何，T-DXd显著优于现标准治疗化疗，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）延长具有统计学意义和临床意义的显著改善，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，ENHERTU^®，DS-8201）是一款由第一三共和阿斯利康联合开发的HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）。

试验中的所有患者都接受了HER2测试并确认检测结果。HER2低表达被定义为免疫组织化学（IHC）评分为1 或IHC2 且原位杂交（ISH）阴性。

目前将HER2表达定义为阳性或阴性¹。HER2阳性癌症定义为IHC 3 或IHC 2 /ISH ，将HER2阴性癌症定义为IHC 0、IHC 1 或IHC 2 /ISH-¹。高达55%的乳腺癌患者的HER2 IHC评分为1 或IHC 2 /ISH-，该表达水平不适合接受目前的HER2靶向治疗^2,3。HER2低表达⁴出现在HR阳性和HR阴性疾病中。

HER2检测已广泛用于确定转移性乳腺癌的适当治疗策略。HER2低表达的靶向治疗可能会是延迟转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法⁵。目前，化疗仍然是接受内分泌治疗出现进展后HR阳性肿瘤患者和HR阴性患者的唯一治疗选择⁶。

中期分析结果显示，DESTINY-Breast04达到研究的主要终点，与标准治疗化疗相比，在既往接受过化疗的HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者中，T-DXd表现出优越的无疾病进展生存期（PFS）。DESTINY-Breast04研究同样达到关键次要终点，无论HR状态（HR阳性或HER阴性），显著延长HER2低表达转移性乳腺癌患者的PFS。DESTINY-Breast04研究还达到其他关键次要终点，显著延长HR阳性HER2低表达患者和无论HR状态的患者的OS。

T-DXd的安全性特征与既往临床试验中的特征一致，未发现新的安全性问题。经独立数据监查委员会得出的结论，间质性肺疾病（ILD）总体发生率与T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌临床试验中的观察结果一致，5级ILD发生率较低。

Ken Takeshita医学博士

第一三共全球研发部负责人

T-DXd一如既往的重新界定以HER2为靶点的癌症治疗方式。DESTINY-Breast04是有史以来首个HER2靶向治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的III期临床研究。与标准治疗相比，T-DXd在疾病无进展生存期和总生存期展现出具有统计学意义和临床意义的获益。我们期待与医学界分享DESTINY-Breast04的详细结果，以及与全球监管机构进行讨论，将T-DXd用于治疗那些既往被判定为HER2阴性的转移性乳腺癌患者。

Susan Galbraith MBBChir博士

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁

今天来自DESTINY-Breast04的历史性新闻可能会重塑乳腺癌的分类和治疗方式。以HER2为靶点的治疗鲜有在HER2低转移性乳腺癌患者显示出获益。T-DXd的这些结果向前迈出了一大步，其可能扩大我们在HER2靶向上的治疗能力，验证了改变乳腺癌分型和治疗方式的必要性。

具体研究数据将在即将召开的国际学术会议中公布，并与全球卫生当局分享。

DESTINY-Breast04临床研究

DESTINY-Breast04是一项全球、随机、开放标签、关键III期试验，旨在评价T-DXd（5.4 mg/kg）与化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）相比，在既往接受一种或两种化疗治疗的HER2阳性（n=480）、或HR阴性（n=60）的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者以2:1的比例随机化至接受T-DXd治疗或化疗。

DESTINY-Breast04的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）的HR阳性疾病患者的PFS。关键次要终点包括BICR评估的所有随机化患者的PFS（无论HR状态如何）、HR阳性疾病患者的OS和所有随机化患者的OS（无论HR状态如何）。其他次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率、BICR评估的缓解持续时间和安全性。

DESTINY-Breast04试验在亚洲、欧洲、北美的多个研究中心入组了约540例患者。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov.

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一⁷。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一¹。HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定^1,8。HER2阳性癌症定义为IHC 3 、IHC 2 /ISH ，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 或IHC 2 /ISH-¹。在所有乳腺癌患者中，高达55%的肿瘤HER2 IHC评分为1 ，或HER2 IHC评分为2 联合ISH检测阴性，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗^2,3。HER2低表达发生在激素受体（HR）阳性和HR阴性疾病中⁴。

HER2检测已广泛用于转移性乳腺癌以确定适当的治疗策略。HER2低表达的靶向治疗可能会是延迟转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法⁵。目前，化疗仍然是接受内分泌治疗后出现进展的HR阳性肿瘤患者和HR阴性患者的唯一治疗选择⁶。

关于Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，ENHERTU^®；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，仅美国）是一种以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术，是第一三共肿瘤产品中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）组成。

根据DESTINY-Breast01试验的结果，ENHERTU（5.4 mg/kg）已在40多个国家/地区获批用于治疗用于治疗既往在复发转移阶段接受过两种或两种以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

根据DESTINY-Gastric01试验的结果，ENHERTU（6.4 mg/kg）已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

T-DXd已在美国获批，并附有间质性肺疾病和胚胎-胎儿毒性的黑框警告。有关详细信息，请参阅随附的完整处方信息，包括黑框警告和用药指南。

有关T-DXd临床研发项目

一项多癌种的全球研发项目正在进行中，旨在评价T-DXd单药治疗多种HER2靶向肿瘤（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）的疗效和安全性。与其他抗癌治疗（如免疫治疗）联合使用的试验也正在进行中。

基于DESTINY-Breast03临床研究数据，T-DXd的注册申请目前正在欧洲、日本、美国和一些其他国家接受审查，用于治疗既往接受过至少一种治疗的HER2阳性不可切除或复发性乳腺癌成人患者。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02研究结果，T-DXd目前也在欧洲接受审查，旨在治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

关于第一三共株式会社和阿斯利康的合作

第一三共株式会社（以下简称为第一三共）与阿斯利康分别于2019年3月与2020年7月达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化T-DXd（靶向HER2 ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。第一三共负责T-DXd和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于第一三共株式会社

第一三共致力于运用我们全球一流的科学技术，创造新的模态与创新药物，以实现“为提高世界各地人们的生活质量做出贡献”的目标。除了目前的肿瘤与心血管疾病药物组合外，第一三共还专注于为肿瘤患者以及其他医疗需求未得到满足的疾病患者开发新疗法。凭借自身100多年的科学专业知识和覆盖20多个国家的业务范围，第一三共及其全球16000名员工将秉承公司深厚的创新传统，努力实现我们的2030愿景，成为“为社会可持续发展做出贡献的创新型全球医疗保健公司。”欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。