相信大家对于能够同时抑制两个免疫检查点的免疫治疗“双抗”药物（如M7824）、和能够同时抑制两类或多类靶标的靶向治疗药物（如恩曲替尼）已经有了一些初步的了解，但不知道大家有没有听说过，能够同时抑制癌细胞表面异常表达的蛋白质、以及T细胞表面免疫检查点的靶向+免疫“双抗”药物？ “双抗”时代的开创者：卡妥索单抗 卡妥索单抗（Catumaxomab）首次于21世纪初问世于德国，是首个获得正式批准的“双抗”药物。以现在的眼光来看，“双抗”绝对是免疫治疗发展的最重要的方向之一，卡妥索单抗的研究者在二十余年前、免疫治疗刚刚开始起步的年代就踏上了这个方向，并且取得了成熟的研究成果，显然是具有跨时代意义的。 以现在的眼光来看，卡妥索单抗在既往临床试验中展现出的疗效并不差，对于发生了癌性腹水（又称恶性腹水）、尤其是因胃癌而导致的腹水的患者，治疗效果甚至称得上是比较出色的。 一项发布于2011年ASCO大会上的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究者分析了卡妥索单抗腹腔注射联合穿刺，以及仅使用穿刺抽取腹水的疗效。 结果显示，联合了卡妥索单抗治疗的患者，6个月生存率为28.9%，显著超过了仅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期显著延长。 在RLC＞13%的患者中，卡妥索单抗治疗的获益更加显著。联合卡妥索单抗治疗的患者6个月生存率37.0%，显著超过了仅使用穿刺的患者的5.2%。 我们查阅了当时的文献发现，卡妥索单抗的临床试验项目很多，主要以各类腹腔内肿瘤或腹腔转移肿瘤、腹水的治疗为主，包括了胃癌、卵巢癌、上皮性肿瘤引起的恶性腹水等等。 但在卡妥索单抗刚刚问世的时候主流思想还认为，通过激活人体自身免疫能力来抗癌、延长患者生存期，是一件不可能做到的事情。这款具有跨时代意义的新药，在上市之后的多年间备受冷落，几经转手，最终于2017年因经营问题遗憾退市，让人不得不感叹一句“生不逢时”。 EpCAM+CD3：“免疫+靶向”的初次尝试 卡妥索单抗是一款双特异性抗体，两个靶标分别为EpCAM与CD3。  CD3是一个大家都比较熟悉的免疫检查点，位于T细胞表面，能够激活T细胞的免疫功能。 人上皮细胞粘附分子（EpCAM）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，会表达于正常体细胞上，但在正常情况下被一些特殊的机制屏蔽了功能，不会发挥作用。在一部分类型的癌细胞（如卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌细胞）的表面，多至覆盖整个细胞，是常见的表达最强的肿瘤相关抗原之一。 大家可以参考Claudin 18.2这个胃癌的“新星”靶点来理解EpCAM在癌细胞中的异常表达和其作为靶向治疗药物靶标的机理。 引起恶性腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调；但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为了一个用于治疗恶性腹水的良好靶标，卡妥索单抗腹腔注射治疗恶性腹水的理论基础正是基于此。 |
