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自从第一款PD-1抑制剂派姆单抗问世以来，PD-1/PD-L1这对免疫检查点的作用已经得到了非常充分的挖掘，超过十款药物在世界各地获批上市，适应症遍及各类实体瘤。 但研究者们在越来越多的研究中发现，仅仅依靠PD-1/PD-L1这一对靶点，治疗癌症的能力是有限度的，并不能完全满足患者的期望。在包括T细胞在内的各类免疫细胞和其它体细胞的表面还有更多颇具潜力的免疫检查点。研究者们开始尝试着超越PD-1/PD-L1，向更多免疫检查点发起了“进攻”。 TIGIT这一免疫检查点，以其特殊的作用效果，在新药研发及免疫联合新方案中展现出了值得重视的潜力。世界范围内，已经有超过十款TIGIT抑制剂走入临床，适应症涵盖了各类实体瘤及血液系统肿瘤。 Tiragolumab：联合阿特珠单抗，缓解率翻倍！ 2020年8月，一项来自罗氏（Roche）的双免疫联合临床试验项目，无声无息地登上了中国国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）的官网，正式获准在中国范围内展开。 受理的药品名称是Tiragolumab，与经典的PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合治疗食管癌患者。事实上，在全球范围内，这一双免疫联合方案的临床试验已经进行到了Ⅲ期，在非小细胞肺癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力。 2020年ASCO大会上，研究者公开了Ⅱ期CITYSCAPE试验（NCT03563716）研究的结果。接受阿特珠单抗+Tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者整体缓解率达到31%，显著超过了阿特珠单抗+安慰剂（相当于阿特珠单抗单药治疗）患者的16%，接近翻倍！ 中位随访10.9个月时，阿特珠单抗+Tiragolumab治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，阿特珠单抗+安慰剂治疗的患者为3.9个月。 进一步的评估结果显示，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，阿特珠单抗+Tiragolumab治疗的整体缓解率为66%，阿特珠单抗+安慰剂治疗为24%，优势非常显著。 但对于PD-L1 TPS为1%~49%的患者，双免疫联合方案并没有展现出优势，两种方案治疗的整体缓解率分别为16%和18%。 就当前已有的疗效来说，PD-1抑制剂与TIGIT抑制剂的配合具有良好的潜力。这对组合的初步成功，为双免疫疗法开启了一个新的方向，也为TIGIT抑制剂的应用开创了先河。 目前，阿特珠单抗+Tiragolumab治疗食管癌的临床试验项目国内中心正在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解招募详情。 EOS-448 EOS-448是一款具有高亲和力的TIGIT抑制剂，临床前研究显示，其主要的抗肿瘤效果依赖两种机制。  通过阻断TIGIT与CD112的结合，EOS-448能够阻止TIGIT对T细胞或NK细胞免疫杀伤功能的抑制，进而提升机体免疫功能对于癌细胞的杀伤能力。  除此以外，EOS-448还能够消耗免疫抑制Terg细胞，并通过与FcγR的结合激活NK细胞和巨噬细胞，释放细胞因子，进而激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，并发出信号激活其它免疫细胞，进一步增强抗肿瘤的反应。 目前，EOS-448的临床试验已经进行到了Ⅱ期，主要用于治疗血液系统肿瘤。 BMS-986207 BMS-986207又名ONO-4686，在日本、美国和欧洲均已经开展了临床试验项目，是一款非常有潜力的新药。目前，这款药物已经登记的临床试验采用与纳武单抗联合治疗的方案，适应症主要为实体瘤，还包括子宫内膜肿瘤和卵巢癌。 IBI-939 IBI-939是一款我国药企研发的创新药物，临床试验中与信迪利单抗联合应用。目前，这款药物正在进行的临床试验项目包括肺癌及其它晚期恶性肿瘤，国内中心正在招募患者，有需求的患者可以联系医学部（400-666-7998）了解招募详情。 COM-902 COM-902的临床试验处于Ⅰ期阶段，主要适应症包括卵巢癌、肺癌、结肠癌、浆细胞癌和乳腺癌等晚期癌症。 JS-006 JS-006是一款我国药企研发的创新药物，目前处于Ⅰ期临床试验阶段，主要适应症实体瘤。 AB-154 Domvanalimab（AB-154）同样是一款TIGIT抑制剂，用于抑制TIGIT功能，使癌细胞表面的CD155无法与T细胞及NK细胞表面的TIGIT结合，转而与DNAM-1蛋白结合。  目前，AB-154的临床试验主要沿着其与PD-1抑制剂Zimberelimab联合应用时的疗效，适应症包括非小细胞肺癌及其它晚期恶性实体瘤。 MK-7684 Vibostolimab（MK-7684）在临床试验中作为派姆单抗共制剂（MK-7684A）的“搭档”共同应用。一项于2021年2月4日首次公开的临床试验项目，预计对比MK-7684+MK-7684A的联合方案与派姆单抗的单药方案治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌患者的疗效。 目前，这项临床试验项目尚未开始进行，我们会密切关注试验进展。 BGB-A1217 BGB-A1217是一款由我国药企自主研发的创新药物，在临床试验中作为替雷利珠单抗的“搭档”共同应用。目前，这一方案已经登记的临床试验适应症包括宫颈癌、食道癌、非小细胞肺癌及其它局部晚期转移性实体瘤。 相关临床试验项目即将开始招募，我们会密切关注试验进展，有需求的患者可以联系医学部了解招募详情。 AB-308 AB-308是一款具有FcR功能的抗TIGIT抗体，研究者认为具有FcR功能的抗体对于特定类型的癌症（尤其是血液系统肿瘤）的治疗具有重要的意义。 这款药物的临床试验预计于2021年上半年开始进行，为Ⅰ/Ⅰb期计量递增试验，联合Zimberelimab共同治疗血液系统肿瘤和实体瘤。我们会密切关注试验的进展。 TIGIT：癌症免疫治疗全新希望  TIGIT的全称即具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是一类表达于CD8+T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞和滤泡性T辅助细胞表面的抗原。从作用的最终效果来说，TIGIT属于一类封闭抗体（blocking antibodies）。 在既往的研究中人们发现，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染期间，T细胞表面的TIGIT与PD-1同时存在显著的过表达，导致大部分的HIV特异性CD8+T细胞的功能衰竭（exhausted T cells）。 基于这一理论，抗TIGIT疗法是HIV的治疗方案研究的一个重要方向。 而在癌症的研究中，研究者同样发现，TIGIT与PD-1会同时在癌症患者的CD8+T细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上过表达。换句话说，癌症患者与HIV感染者存在相似的免疫抑制情况，因此也很可能可以采用相似的方案进行治疗。 TIGIT抑制剂就这样在试验室中诞生了。 创新药物，点亮癌症治疗的未来 PD-1抑制剂的诞生，曾经轰动整个医学界，被誉为癌症治疗的下一代希望，更是被患者视为“救命”的“神药”。 而随着医学技术的发展，人们开始希望通过进一步的研究，如联合治疗方案等，进一步提升PD-1抑制剂的疗效，使更多患者获益、同时使患者更大限度地获益。 目前，TIGIT抑制剂多作为PD-1/PD-L1抑制剂的“搭档”，以联合治疗方案的形式进行临床研究。我们期待这类药物能够为癌症免疫治疗带来新的突破，进一步延长患者的生命，并带领患者走向幸福与“长生”。 |
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