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小细胞肺癌是肺癌中最为难治的亚型之一，尤其是在靶向治疗方面，由于缺乏治疗性靶标，长期以来并没有用于小细胞肺癌的靶向药物获批。 本年度ASCO会议上，安进公司的研究者公开了一项全新的Ⅰ期临床试验数据，证实其研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体AMG-757，在小细胞肺癌的治疗中展现出了非常出色的潜力！ 这可能是目前临床研究中最有希望的一款小细胞肺癌靶向治疗药物，其未来发展备受瞩目。 缓解率13%，疾病控制率43% 这项研究还在进行之中，根据ASCO会议上公开的研究结果，截至2021年1月11日，接受AMG-757治疗的患者中共60例病灶可评估。 中位随访4.2个月，患者的整体缓解率为13%（8/60），疾病控制率为43%；在缓解的患者中，71%的患者缓解持续时间超过6个月。 双靶点新药AMG-757 连接T细胞与癌细胞 AMG-757是一款非常“与众不同”的靶向治疗药物。它有两个靶点，一个是δ样配体3（DLL3），这是一种表达于癌细胞表面的抗原，尤其在小细胞肺癌细胞的表面高表达；另一个靶点则是位于T淋巴细胞表面的CD3。 基于这样的结构特点，AMG-757就像是一个连接器，同时与两种细胞结合，将T细胞与癌细胞连接在了一起。与T细胞表面的CD3结合，AMG-757能够促进T细胞的增殖；与癌细胞表面的DLL3结合，AMG-757又能促进癌细胞的凋亡；将T细胞与癌细胞链接，则为T细胞杀伤癌细胞创造了条件。 这样的特殊设计，被称为双特异性T细胞衔接系统（BiTE），是安进公司的新科技。临床前研究中，AMG-757的优势非常明显。  左、中为对照组癌症小鼠（Vehicle/molecule），右为AMG-757干预的癌症小鼠 而在实际临床统计中，约80%的小细胞肺癌患者DLL3表达比例≥1%，约50%的小细胞肺癌患者DLL3表达比例≥50%，因此DLL3是小细胞肺癌非常重要的靶标，患者从AMG-757治疗中获益的希望非常大。 从试验到应用 AMG-757还要突破哪些难点？ 尽管Ⅰ期试验的数据让患者们看到了一些希望，但距离真正实际应用，AMG-757仍然需要面对许多亟待突破的“难题”。 第一，明确获益患者特点。 Ⅰ期临床数据得到的整体缓解率为13%，对于小细胞肺癌来说很有希望，但仍然不够高。而想要提升缓解率，明确能够获益的患者特质是下一步试验必须关注的方向。 AMG-757对于非DLL3阳性表达的癌症同样具有一定的效果，在这项试验中研究者并未严格限制患者DLL3表达水平。但根据初步分析的结果，接受AMG-757治疗后肿瘤缩小的患者，DLL3表达H-score基本在55-300的范围内，属于较高水平。DLL3表达水平与AMG-757治疗效果之间是否存在一定的联系，仍需进一步分组研究来证实。 第二，是否引入联合治疗方案。 从作用机理上来说，AMG-757能够在发挥杀伤癌细胞效果的同时，促进T细胞的增殖，并且将T细胞和癌细胞“连接”在一起。这样的作用效果，非常有希望与各类免疫检查点抑制剂或细胞免疫疗法结合，发挥更好的协同效果。 因此，AMG-757与免疫疗法相结合，是否能够使更多患者获益、并且取得更长的缓解期，也是下一步研究需要关注的要点。 临床试验招募 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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